隨著醫(yī)療科技日新月異的發(fā)展，一種名為CAR-T細胞療法的創(chuàng)新性癌癥治療方法正引領(lǐng)著腫瘤治療領(lǐng)域的新浪潮。它以其精準定位、高效殺傷的獨特優(yōu)勢，吸引了全球科研人員與患者的目光。然而，CAR-T療法的核心——其多樣化的靶點選擇，正是這場生命科學革命中的關(guān)鍵“密鑰”。

近年來不斷累積的臨床數(shù)據(jù)證實了 CAR-T細胞療法在血液系統(tǒng)腫瘤治療中的安全性與有效性。實體腫瘤的生物學特性更為復雜，高腫瘤異質(zhì)性等特點使 CAR-T 細胞的靶點選擇充滿挑戰(zhàn)。醫(yī)學研究者們正在不斷探索實體腫瘤惡性表型所必需的合適靶點、尋找最佳抗原組合和治療方案。

近年來，基于Claudin18.2(CLDN18.2)、GPC3、MSLN（間皮素，Mesothelin）等熱門靶點的研發(fā)，國內(nèi)外靶向藥、CAR-T療法（嵌合抗原受體T細胞免疫療法）、單抗、雙抗、ADC（抗體偶聯(lián)藥物）等輪番上陣，好不精彩。

今天無癌家園小編就盤點下目前基于熱門靶點Claudin18.2、GPC3、MSLN研發(fā)的國內(nèi)外新藥物新療法，以供各位癌友們參考。

Claudin18.2:針對胃癌、胰腺癌等

Claudin18.2(CLDN18.2)是Claudin蛋白質(zhì)家族的一員，同時也是一個泛癌種靶點，位于細胞膜表面，正常情況下表達于胃粘膜分化上皮細胞，在胃腺癌中表達高達70%。近60％的胰腺導管腺癌患者（最常見的胰腺腫瘤）表達CLDN18.2，因此是具有潛力治療癌癥的熱門靶點。

此外，CLDN18.2的異位激活還多見于食管腺癌、非小細胞肺癌、膽道腫瘤、Barrett食管等，其中有研究表明CLDN18表達常見于早期以及大導管胰腺癌，胃上皮樣特征的獲得被認為是胃型胰腺癌發(fā)生的早期關(guān)鍵事件。因此，作為胃上皮高度特異性的標志物，CLDN18.2檢測可輔助胰腺導管癌分型及早期診斷。

疾病控制率高達75.5%，CT041挑戰(zhàn)胃腸道腫瘤效果驚艷！

作為國際上首個針對Claudin18.2的CAR-T細胞，CT041從2019年首次亮相就驚艷世界，其顯著的療效展現(xiàn)出對消化系統(tǒng)腫瘤的良好治療前景。

2024年ASCO大會上我國的研究人員口頭報告了CT041治療胃腸道腫瘤患者的1期臨床研究最終數(shù)據(jù)。自2019年3月26日至2024年1月26日，共有98例患者接受了CT041輸注，包括胃癌（n=73）、胰腺癌（n=10）、膽道癌（n=4）、腸癌（n=8）和其他腫瘤（n=3）。共有89例患者接受了250×106劑量，6名患者接受了375×106劑量，3名患者接受了500×106 細胞，中位隨訪期為29.7個月。

▲截自《Journal of Hematology & Oncology》

研究結(jié)果顯示，所有患者的客觀緩解率（ORR）為37.8%，疾病控制率（DCR）為75.5%。所有患者的中位無進展生存期（PFS）為4.4個月，中位總生存期（OS）為8.4個月。在接受CT041單藥治療的療效可評估的胃癌患者中，有可測量病變患者（n=47）的ORR和DCR分別達到57.4％和83.0％，所有療效可評估的胃癌患者（n=55）的中位PFS和中位OS分別為5.8個月和9.7個月。

綜上所述，CT041在接受過大量治療的CLDN18.2陽性晚期胃腸道癌患者中表現(xiàn)出良好的安全性和令人鼓舞的療效。

腫瘤病灶完全消失或大幅緩解，CT041挑戰(zhàn)胰腺癌效果驚艷！

2023年9月21日，科濟藥業(yè)宣布該公司自主研發(fā)的靶向Claudin18.2的CAR-T細胞CT041治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的兩個病例報告已發(fā)布在9月9日的《血液學與腫瘤學雜志》期刊上。

值得一提的是，這兩則典型病例很具有代表性，全部都是化療失敗、全身轉(zhuǎn)移、經(jīng)歷過一二線治療失敗的難治性胰腺癌患者。在參加實體瘤CAR-T療法CT041臨床試驗后，均得到不同程度的腫瘤病灶大幅度縮小，甚至完全消失！再次印證了這款里程碑式CAR-T療法的驚艷療效！

▲截自《Journal of Hematology & Oncology》

典型病例1

一名58歲的女性胰腺癌患者，伴有肺及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。該患者先后經(jīng)歷一線白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱和二線伊立替康聯(lián)合5-氟脲嘧啶治療后失敗。經(jīng)檢測其Claudin18.2表達為2+/70%后入組CT041臨床試驗。

在進行氟達拉濱、環(huán)磷酰胺、白蛋白紫杉醇方案清淋預(yù)處理后，患者于2021年9月接受CT041細胞輸注。輸注后患者出現(xiàn)2級細胞因子釋放綜合征（CRS），在接受托珠單抗后恢復。根據(jù)RECIST v1.1標準，患者腫瘤評估達到部分緩解（PR），肺部轉(zhuǎn)移灶明顯縮小。

典型病例2

一名75歲的高齡女性胰腺癌患者，于2019年5月接受了手術(shù)切除，診斷為pT2N0期胰腺癌。術(shù)后隨訪5個月時發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移。自2019年12月開始一線S-1單藥化療，在行手術(shù)野姑息性放療期間肺部轉(zhuǎn)移。經(jīng)檢測其Claudin18.2表達為3+/60%后入組CT041臨床試驗。

在進行氟達拉濱、環(huán)磷酰胺、白蛋白紫杉醇方案清淋預(yù)處理后，患者于2021年7月輸注CT041細胞輸注。輸注后患者出現(xiàn)2級CRS，經(jīng)托珠單抗治療后恢復。患者在CT041輸注后第4周進行首次腫評即達到部分緩解（PR），后肺部靶病灶進一步消失達到完全緩解。截至2023年7月末次隨訪時患者仍處于持續(xù)緩解狀態(tài)。

權(quán)威腫瘤專家表示：此次CT041的初步數(shù)據(jù)顯示，CAR-T療法對胰腺癌的治療具有相當大的潛力，即使是對既往多種治療方案失敗的患者也是如此。希望CT041在將來有可能改變胰腺癌和其他實體瘤的治療格局，讓我們拭目以待！

勇爭靶點高地！FDA批準首款CLDN18.2靶向藥Zolbetuximab上市！

Zolbetuximab（IMAB362）是一類針對Claudin 18.2靶點的單克隆抗體藥物。

2024 年10月18日，美國FDA傳來喜訊， 批準zolbetuximab (佐貝妥昔單抗，代號IMAB362)聯(lián)合含氟嘧啶和鉑類化療用于一線治療治療 CLDN18.2 陽性、不可切除、晚期或復發(fā)性胃癌或胃食管交界腺癌患者。這款藥物的大名為--VYLOY?。

值得一提的是，早在3 月 26 日，這款藥物已經(jīng)在日本厚生勞動省 (MHLW) 獲得全球首批，VYLOY的批準標志著胃癌治療開啟了新紀元，提供了第一個也是唯一一個靶向治療患有CLDN18.2 陽性這種毀滅性疾病的新選擇！

此次批準基于針對局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性 HER2 陰性胃或胃食管連接部 (GEJ) 腺癌且腫瘤為 CLDN18.2 陽性的患者進行一線治療的3 期臨床試驗結(jié)果。

此試驗共有507例先前未經(jīng)治療的 HER2 陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界癌表達 CLDN18.2的患者，隨機 1:1 接受新型藥zolbetuximab+化療或安慰劑+化療。

結(jié)果顯示，接受 zolbetuximab 聯(lián)合 CAPOX 治療的患者（n=254）的中位無進展生存期為8.21個月 ，安慰劑加化療僅為6.8個月。此外，試驗組的中位總生存期為14.39個月，而對照組為12.16個月。

據(jù)無癌家園小編查閱ClinicalTrials及CDE（國家藥監(jiān)局）發(fā)現(xiàn)，目前批準臨床的Claudin18.2產(chǎn)品就多達幾十款，多數(shù)藥物均是擬用于治療晚期胃癌、胰腺癌及實體瘤患者。

目前無癌家園急招胃癌、胰腺癌表達Claudin18.2的初治患者，胃癌、膽管癌表達Claudin18.2一線治療失敗的患者。

詳情：實體瘤患者有救了！CAR-T療法、眾多靶向藥火力全開，橫掃CLDN18.2、GPC3、間皮素等靶點！

肝癌：GPC3

磷脂酰肌醇聚糖3（glypican 3，GPC3）是一種膜表面硫酸肝素乙酰蛋白多糖， 在正常細胞表達較少，GPC3起到調(diào)控細胞外基質(zhì)生長和細胞分化的作用。GPC3在肝細胞癌或卵巢透明細胞癌，卵黃囊癌等生殖系統(tǒng)腫瘤中表達，其在肝細胞癌中的表達率達74.8%， 而在正常肝組織內(nèi)幾乎無表達，成為肝癌 CAR-T 治療新的理想靶點。這表明在肝細胞癌中GPC3的表達越高，預(yù)后越差。

晚期肝癌患者無癌生存超7年！國研CAR-T療法突飛猛進

2023年10月12日，科濟藥業(yè)宣布其自主研發(fā)的靶向GPC3的CAR-T細胞治療晚期肝細胞癌（HCC）的兩例患者的臨床療效。該臨床試驗結(jié)果刊登在《Cancer Communications》上，2例晚期肝細胞癌患者在入組時合并下腔靜脈癌栓，其中1例伴有腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后治療結(jié)局不理想。

▲截自《Cancer Communications》

在臨床試驗中，一名患者接受肝內(nèi)復發(fā)腫瘤和下腔靜脈癌栓局部治療（微波消融和伽馬刀）后，接受了靶向GPC3蛋白的CAR-T細胞治療，半年后AFP（甲胎蛋白）降至正常水平，影像學復查未見明顯活性腫瘤。另一名患者通過局部治療（微波消融和伽馬刀）控制了肝內(nèi)腫瘤、下腔靜脈癌栓和腹膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤，同時接受了CAR-T細胞治療。

令人欣喜的是，這兩例患者在經(jīng)局部治療聯(lián)合CAR-T細胞輸注后效果顯著，在長期隨訪期間均呈無瘤狀態(tài)，兩人無瘤生存已超過7年。在整個隨訪期間，兩例患者只接受了口服抗乙肝病毒藥物治療，沒有接受其他癌癥治療。

除了上述提到的CAR-T療法，無癌家園小編這里再介紹一項細胞新技術(shù)。中國生物公司成功研發(fā)出一款全新的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的雙鏈嵌合受體，稱為合成性T細胞受體抗原受體( Synthetic TCR and Antigen Receptor), STAR-T細胞治療技術(shù)平臺。浸潤能力強，敏感度高，以及能打造多靶點、多功能的形式是STAR-T技術(shù)平臺的三大優(yōu)勢。

好消息是，一項GPC3 STAR-T細胞治療晚期實體瘤的安全性與有效性的探索性臨床研究正在國內(nèi)多家權(quán)威腫瘤中心開展，想尋求細胞療法及其他國內(nèi)外治療新技術(shù)幫助，且經(jīng)濟條件允許的情況下，患者可以先將病歷提交至無癌家園醫(yī)學部進行初步評估。

卵巢癌、上皮樣間皮瘤：間皮素（Mesothelin）

間皮素是一種腫瘤相關(guān)抗原，在上皮樣間皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、膽管癌和胃癌等多種惡性腫瘤細胞上過表達，而在大多數(shù)正常組織中幾乎沒有表達。

間皮素（MSLN）在腫瘤中的表達非常廣泛，約有95%惡性間皮瘤，80%~85%胰腺癌，68.8%卵巢癌和53%肺癌表達間皮素。MSLN高表達調(diào)控了多種細胞信號通路，并與腫瘤增殖、侵襲和不良預(yù)后有密切聯(lián)系。MSLN也是三陰性乳腺癌特征性標志物，而三陰性乳腺癌對單抗藥物幾乎無敏感性，MSLN CAR-T細胞有望成為三陰性乳腺癌僅有的免疫治療藥物。

卵巢癌

國際知名雜志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我國醫(yī)學研究者們的一項成功改造CAR-T技術(shù)的臨床研究，研究中提及的CAR-T產(chǎn)品選擇的靶點有mesothelin（MSLN，又稱為間皮素，可以應(yīng)用于多種上皮癌癥，比如惡性間皮瘤、胰腺癌、胃癌、卵巢癌等）。

其中1例晚期胰腺癌患者，接受的是靜脈回輸?shù)腃AR-T治療，治療后全身的病灶，基本都實現(xiàn)了代謝活性完全消失。

典型病例

受試者GD-G/M-005 是一例具有 MSLN 表達的晚期胰腺癌患者。該受試者進展為局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（24×33 mm）（圖c）。抗 MSLN-7 × 19 CAR-T 細胞首先通過肝動脈輸注，當晚伴有高燒，沒有細胞因子釋放綜合征 (CRS) 或神經(jīng)毒性。隨后，他每1~2個月接受一次抗 MSLN-7×19 CAR-T 細胞的靜脈輸注。

直到增至CAR-T細胞輸注的5倍，CT分期顯示他在治療240天后達到完全緩解，測定的淋巴結(jié)為8.3×9.6mm，并未見其他腫大的淋巴結(jié)（圖C），患者此時病灶完全消失，保持正常狀態(tài)。

本文為無癌家園原創(chuàng)