11月13日，來自斯坦福大學的一個科學家團隊在Nature雜志發表了CAR-T治療致命性腦癌的里程碑進展。在這項研究中，CAR-T細胞療法縮小了兒童腦腫瘤，恢復了患者神經功能，對其中一名參與臨床試驗的患者來說，CAR-T消除了通常被認為無法治愈的腦癌的所有可檢測到的痕跡。

來源：Nature

斯坦福醫學院開展的這項試驗（NCT04196413 ）是利用CAR-T細胞治療實體瘤的首批成功試驗之一，為患有致命性腦部和脊髓腫瘤的兒童帶來了希望，其中包括彌漫性內生性腦橋膠質瘤（DIPG）。

參與試驗的11例患者中，9例顯示治療獲益，4例患者的腫瘤體積縮小了一半以上。在這4例患者中，有1例患者實現完全緩解，這意味著其腫瘤從腦部“消失”了。雖然現在說這名患者是否被治愈還為時過早，但距離確診已經4年，他目前很健康。

2020年11月，Drew在高中三年級時被診斷出患有DIPG。起初的癥狀包括不尋常的頭痛、左眼奇怪的運動和左臉部分癱瘓。隨著腫瘤的增長，它影響了他的聽力、平衡和步態。除了短距離外，他需要輪椅才能移動。

DIPG是彌漫性中線膠質瘤（DMG）的一個亞型，其5年生存率低于1%。隨著腫瘤的發展，它們會導致嚴重的殘疾。病人可能會失去走路、微笑、吞咽、聽說的能力。他們可能會經歷由脊髓損傷引起的神經性疼痛，以及癱瘓、感覺喪失和失禁。

突破性GD2 CAR-T療法

最新報道的這項臨床試驗（NCT04196413 ）使用的CAR-T細胞療法由斯坦福醫學院開發。2018年，共同領導該試驗的Michelle Monje教授發現DIPG和其它彌漫性中線膠質瘤腫瘤細胞會產生大量稱為GD2的表面標志物。共同領導該試驗的Crystal Mackall教授團隊開發了靶向GD2的CAR-T細胞。之后，研究人員在動物模型中表明，靶向GD2的CAR-T細胞可以根除DIPG腫瘤。

最新發表在Nature雜志上的研究報道了參與臨床試驗的前13名患者，該試驗對患有DIPG或脊髓彌漫性中線膠質瘤患者開放。

參與者的中位年齡為15歲，他們的腫瘤在加入試驗前的中位5個月被診斷出來。10例為DIPG，3例為脊髓彌漫性中線膠質瘤。兩名參與者的腫瘤進展非?？?，以至于在接受CAR-T細胞治療之前，他們已不符合參加這項研究的標準。

表1 患者及GD2 CAR-T輸注情況

來源：Nature

因為這是CAR-T細胞治療DIPG的第一次人體試驗，研究人員主要想確定他們是否可以為每位患者制造CAR-T細胞，并確定細胞的安全劑量及監測副作用。他們的次要目標是評估臨床效益。

在接受CAR-T細胞之前，參與者接受了化療，以防止他們的免疫系統攻擊這些工程細胞。他們接受了第一劑CAR-T細胞靜脈注射后，研究人員監測治療的免疫和神經副作用。

在靜脈注射CAR-T細胞后，所有參與者都有一定程度的細胞因子釋放綜合征，又名“細胞因子風暴”（癥狀包括發燒和低血壓）以及由于腫瘤內炎癥引起的暫時性神經系統副作用。研究小組測試了兩種劑量（DL1, 1?×?10 6 ??kg ?1 ，n=3; DL2, 3?×?10 6 ??kg ?1 , n=8）的CAR-T細胞，并確定較低劑量更安全，因為它導致的細胞因子風暴副作用不那么嚴重。

毒性及響應分析（來源：Nature）

在接受CAR-T細胞治療的11名參與者中，有9人獲益：腫瘤體積縮小，神經系統功能改善，或兩者兼而有之。這9名參與者接受了額外劑量的CAR-T細胞注入他們大腦中的腦脊液中。

研究發現，將細胞直接注入腦脊液產生的副作用更少。參與者每隔一到三個月繼續接受大腦細胞輸注，只要對他們有益?？偟膩碚f，在后續的細胞輸注后，參與者經歷的炎癥較少 （研究人員稱，在試驗隨后的組別（arm）中，他們將從一開始就測試將細胞注入腦脊液） 。

在獲益于CAR-T細胞治療的9名參與者中，大多數患者的神經系統癥狀得到了改善，腫瘤體積也減小了。然而，有兩名患者癥狀減輕，但總體腫瘤體積沒有變化。隨著腫瘤的縮小，一些參與者恢復了他們失去的能力，比如走路，或者經歷了失禁、癱瘓或神經性疼痛等癥狀的逆轉。

在4名響應最佳的患者中，腫瘤體積分別縮小了52%、54%、91%和100%。

該研究的參與者診斷后的中位生存時間為20.6個月，其中2人的生存時間超過30個月，Drew在診斷為DIPG后4年仍然存活，自入組以來表現出持續超過30個月的完全緩解。

首例完全緩解的患者

Drew被診斷出患有DIPG后，一名神經腫瘤學家建議他在斯坦福醫學院參與臨床試驗。2021年6月，他接受了第一次CAR-T細胞靜脈注射，如前文所述，隨后的注射直接注入腦脊液中。

Drew在高中三年級和四年級之間的夏天接受了前兩次注射。盡管有一段時間他在家完成了大部分的課業，但到2022年春天，隨著CAR-T細胞繼續攻擊癌細胞，他的腫瘤縮小得更多，他大部分時間都回到了學校。他的平衡能力和行走能力都得到了改善。

當Drew和他的同學們在2022年5月準時從高中畢業時，他的腫瘤已經消失了。在確診19個月后（超過DIPG的中位生存時間8個月），他在畢業典禮上獨自走過舞臺。同學們起立為他鼓掌。Drew的父母喜極而泣。

Drew每隔幾個月繼續接受CAR-T細胞輸注。因為他是該試驗中第一個接受CAR-T細胞治療后經歷完全緩解的人，他的醫療團隊不能保證接下來會發生什么，但大家都希望他能被治愈。

Drew現在是大三的學生，雖然他仍然患有左側面癱，但他又能走路和跑步了，他的聽力和味覺也有所改善。

目前，科學家們正在研究哪些因素決定了部分患者對CAR-T治療能夠產生更好的響應。這些發現將被用于改善治療以及完善臨床試驗方案。

“盡管仍有很多工作要做，以降低CAR-T療法的毒性，提高患者獲益，但現在我們有了前進的道路?！?Mackall教授說道。

參考資料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-024-08171-9

[2]https://med.stanford.edu/news/all-news/2024/11/car-t-brain-cancer.html

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