癲癇是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的慢性疾病之一，抗癲癇發(fā)作藥物（anti-seizure medications，ASMs）是癲癇最重要和最基本的治療手段，也是癲癇的治療首選。從20世紀 80 年代開始，癲癇的藥物治療原則一直強調(diào)首選單藥治療，并認為規(guī)范且足療程地使用2種或2種以上的單藥治療失敗后再考慮藥物聯(lián)合應(yīng)用，或僅在單藥治療未達到無發(fā)作效果時才推薦聯(lián)合用藥。近年來，新型ASMs不斷問世，部分傳統(tǒng)ASMs陸續(xù)有新的適應(yīng)癥被批準，但臨床上仍有50%的癲癇患者初始單藥治療無法達到無發(fā)作，需要選用另一種ASM繼續(xù)嘗試單藥治療或聯(lián)合其他ASMs添加用藥。目前，越來越多的證據(jù)表明對于癲癇患者，在第一種ASM治療失敗后，即可考慮“合理的多藥聯(lián)合治療”。

ASMs的療效與現(xiàn)狀

一

ASMs合理聯(lián)合治療

在新診斷為癲癇的患者中，初始單藥治療可以使大約50%的患者達到臨床無發(fā)作。單藥治療時，由于其藥代動力學(xué)單一，藥物間相互作用少，不良反應(yīng)少，服用方便，價格相對較低，依從性好，被多個國際、國內(nèi)癲癇臨床診療指南推薦，是癲癇藥物治療的首選模式 。但在初始單藥治療失敗后，是選擇更換另一種單藥還是聯(lián)合其他ASMs多藥治療，目前尚無判定依據(jù)。隨著新型ASMs藥物的出現(xiàn)，其作為添加治療經(jīng)過嚴格的隨機對照臨床試驗被證明安全有效 。

首次單藥治療失敗后，聯(lián)合藥物治療可以進一步使20.4%的癲癇患者臨床發(fā)作得到緩解，其中81.3%的癲癇患者為2種ASMs聯(lián)用，17.5%為3種ASMs聯(lián)用，4種及以上多藥聯(lián)用僅占1.2%。 ASMs種類繁多，多藥聯(lián)合作用機制復(fù)雜，對癲癇專科醫(yī)生也提出了更高的專業(yè)要求。

抗癲癇藥物的選擇流程：

推薦意見：

（1）新診斷癲癇患者首選單藥治療。

（2）50%的癲癇患者首次單藥治療依然無法控制發(fā)作，推薦另一種ASM單藥治療或聯(lián)合用藥。

（3）第1種ASM治療失敗后，即可考慮“合理的多藥聯(lián)合治療”。

（4）如果使用至少2種單藥或聯(lián)合適當?shù)腁SMs足量、足療程治療，癲癇發(fā)作仍未得到良好控制，考慮為耐藥性癲癇，應(yīng)及時轉(zhuǎn)診至有更多診治經(jīng)驗的正規(guī)三甲醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科或兒科的癲癇專科進行重新評估。

二

聯(lián)合藥物治療的情況

可考慮聯(lián)合藥物治療的情況，包括但不限于：

（1）第1種ASM部分有效； 如果患者對使用的第1種或第2種藥物耐受性良好，有一定效果但未達到最佳療效時可以考慮聯(lián)合用藥。

（2）連續(xù)2個單藥控制不佳可 以考慮聯(lián)合用藥。

（3）癇性發(fā)作頻繁可能造成無法承受的嚴重后果，為規(guī)避風(fēng)險，可以考慮優(yōu)選聯(lián)合用藥。

（4）首選藥物療效肯定但患者耐受性差，其他單藥替換治療療效不佳的患者可優(yōu)先考慮聯(lián)合用藥。

推薦意見：

（1）當?shù)?種ASM治療失敗后，如果第1種ASM部分有效且耐受性好，或更換第2種單藥仍然控制不佳，發(fā)作頻繁后果嚴重，可以考慮ASMs聯(lián)合治療；

（2）早期識別難治性癲癇綜合征、藥物難治性癲癇，對具有潛在耐藥風(fēng)險、易發(fā)展為藥物難治的癲癇患者，可早期嘗試ASMs聯(lián)合治療。

ASMs聯(lián)合治療方案選擇

一

ASMs聯(lián)合治療的4項原則

（1）聯(lián)用的ASMs作用機制不同；

（2）藥效動力學(xué)顯示藥物具有療效協(xié)同增強作用；

（3）藥代動力學(xué)顯示藥物之間無相互作用或至少無不良協(xié)同作用；

（4）不良反應(yīng)無協(xié)同或疊加 。如果聯(lián)合治療未使患者獲益，建議選用其他單藥治療或者更換藥物聯(lián)合使用方案，以取得療效和不良反應(yīng)耐受的最佳平衡。

二

ASMs聯(lián)合應(yīng)用常見方案

依據(jù)藥物作用機制的不同對常用ASMs進行分類（ 表1 ）：

依據(jù)癲癇發(fā)作的類型，臨床醫(yī)生可以選擇不同的聯(lián)合治療方案：（1）在全面性癲癇的藥物治療中，丙戊酸是與其他藥物聯(lián)合治療的首選，如果丙戊酸不適用，則推薦拉莫三嗪或左乙拉西坦，也可考慮托吡酯、吡侖帕奈或拉考沙胺、唑尼沙胺作為添加治療。注意拉莫三嗪可能會加重肌陣攣發(fā)作。（2）在局灶性癲癇的藥物治療中，首選藥物有卡馬西平、拉莫三嗪、奧卡西平、左乙拉西坦、吡侖帕奈、拉考沙胺、丙戊酸；添加藥物有托吡酯、氯巴占、加巴噴丁、唑尼沙胺；可考慮添加藥物有苯巴比妥、苯妥英鈉（ 表2 ）。如果首選藥物無效，可選擇另一種ASM單藥治療；如果連續(xù)2種ASMs單藥治療無效，則可考慮藥物聯(lián)合治療。

表3為依據(jù)癲癇綜合征類型推薦的ASMs初始單藥治療和添加治療的建議 。

ASMs聯(lián)合應(yīng)用臨床薈萃分析結(jié)果列舉了在常用的兩聯(lián)ASMs方案中，排除含有酶誘導(dǎo)藥物的組合后，目前在臨床應(yīng)用中表現(xiàn)出具有協(xié)同作用的推薦組合方案（ 表4 ） ，其中丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪的推薦證據(jù)等級最高。

推薦意見：

（1）ASMs聯(lián)合應(yīng)用應(yīng)盡量遵循：優(yōu)選作用機制不同、可能具有療效協(xié)同增強、藥物間不良相互作用少、不良反應(yīng)無協(xié)同增強或者疊加的藥物聯(lián)合。

（2）在全面性癲癇藥物治療中，丙戊酸是與其他藥物聯(lián)合治療的首選；添加藥物有：拉莫三嗪、左乙拉西坦；可考慮添加藥物有：托吡酯、吡侖帕奈或拉考沙胺、唑尼沙胺。

（3）局灶性癲癇的藥物治療中，首選藥物有卡馬西平、拉莫三嗪、奧卡西平、左乙拉西坦、吡侖帕奈、拉考沙胺、丙戊酸；添加藥物有：托吡酯、氯巴占、加巴噴丁、唑尼沙胺；可考慮添加藥物有苯巴比妥、苯妥英鈉。

聯(lián)合使用ASMs用藥相關(guān)不良反應(yīng)

ASMs常見的不良反應(yīng)包括：

（1）皮疹： 苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪可引起嚴重的過敏反應(yīng)。 丙戊酸鹽+拉莫三嗪聯(lián)用可能導(dǎo)致皮疹風(fēng)險增加，建議小劑量遞增，必要 時監(jiān)測血藥濃度。

（2）肝損害： 丙戊酸鹽、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、唑尼沙胺可引起肝功能損害。 丙戊酸鹽導(dǎo)致肝損風(fēng)險高，與丙戊酸鹽聯(lián)用可能增加肝損害的ASMs包括： 卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、唑尼沙胺。 有研究結(jié)果顯示兒童在丙戊酸鹽與卡馬西平聯(lián)用時可能降低丙戊酸鹽的血藥濃度，并增加肝損害的風(fēng)險，需監(jiān)測肝酶活性。 對于癲癇合并肝病患者，可選擇療效確切、經(jīng)肝臟代謝少或者不經(jīng)肝臟代謝、血漿蛋白結(jié)合率低的ASMs。

（3）神經(jīng)系統(tǒng)毒性： 包括嗜睡、頭暈、頭痛、共濟失調(diào)等。 聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)多見于聯(lián)用作用機制相同/類似的ASMs，其不良反應(yīng)容易疊加，有相似不良反應(yīng)的ASMs應(yīng)盡量避免聯(lián)合使用 。 常用ASMs的不良反應(yīng)見 表5 。

與癲癇共病相關(guān)的ASMs聯(lián)用推薦方案和建議避免合用的情況詳見 表6

表7 列舉了添加不同ASMs對已有ASMs的影響。

（1）添加卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉會導(dǎo)致原ASMs如卡馬西平、丙戊酸鈉、拉莫三嗪、托吡酯、唑尼沙胺、吡侖帕奈血漿濃度下降；

（2）添加丙戊酸鈉則會上調(diào)苯巴比妥、拉莫三嗪的血漿濃度。

（3）新型ASMs如左乙拉西坦、拉莫三嗪、托吡酯、奧卡西平、拉考沙胺、吡侖帕奈、唑尼沙胺作為添加藥物對原有藥物的血藥濃度影響較小。

（4）一般而言，聯(lián)合使用ASMs時需監(jiān)測新添加ASMs的血藥濃度。老年患者應(yīng)特別關(guān)注合并用藥間的相互作用。

推薦意見：

（1）聯(lián)合使用ASMs時應(yīng)關(guān)注聯(lián)合用藥的相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)盡量避免不良反應(yīng)相似的藥物聯(lián)用；

（2）丙戊酸鈉與卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、唑尼沙胺聯(lián)用可能增加肝損害的風(fēng)險，應(yīng)特別關(guān)注；

（3）ASMs聯(lián)合治療時，應(yīng)注意藥物代謝動力學(xué)的相互作用，注意添加ASMs對原有ASMs血藥濃度的影響。

鐘書

鐘書

國家區(qū)域醫(yī)療中心

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院廣西醫(yī)院

簡介：主任醫(yī)師、神經(jīng)外科主任、神經(jīng)科學(xué)黨支部書記、外科教研室主任

擅長：腦動脈瘤、腦脊髓血管畸形、急慢性顱內(nèi)血管閉塞、腦血管狹窄、靜脈竇血栓、煙霧病等腦脊髓血管病診療。以及復(fù)雜顱腦創(chuàng)傷、神經(jīng)急診重癥、重癥感染、各類腦出血、腦積水等疑難疾病的診治。國內(nèi)首創(chuàng)技術(shù)7項，區(qū)內(nèi)首創(chuàng)技術(shù)50多項。為神經(jīng)介入培訓(xùn)導(dǎo)師，血流導(dǎo)向裝置導(dǎo)師，顱腦創(chuàng)傷培訓(xùn)導(dǎo)師，瘤內(nèi)擾流裝置導(dǎo)師。

• 中國卒中專科聯(lián)盟副秘書長

• 廣西卒中專科聯(lián)盟主席

• 廣西預(yù)防醫(yī)學(xué)會卒中防治與控制專業(yè)委員會主任委員

• 國家腦損傷評價醫(yī)療質(zhì)量控制中心質(zhì)控工作組委員

• 中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)介入專業(yè)委員會委員

• 國際神經(jīng)修復(fù)學(xué)會手術(shù)技術(shù)分會副主任委員

• 中國老年醫(yī)學(xué)會神經(jīng)醫(yī)學(xué)分會常務(wù)委員兼副總干事

• 中國老年保健醫(yī)學(xué)研究會腦卒中防治分會常務(wù)委員

• 國家卒中學(xué)院特聘講師

• 美國神經(jīng)介入（JNIS）雜志中文版編委、

• 中華實用診斷與治療雜志編委

• 獲國家衛(wèi)健委腦防委優(yōu)秀中青年專家、國家衛(wèi)健委腦卒中防治工程十周年菁英先鋒獎、中國志愿醫(yī)生脫貧攻堅功勛獎等榮譽稱號。

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以上內(nèi)容來源：

中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會， 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦電圖與癲癇學(xué)組 . 抗癲癇發(fā)作藥物聯(lián)合使用中國專家共識 [J].中華神經(jīng)科雜志, 2024,57(2) : 108-117. DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20230809-00039.