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近期，BridgeBio Pharma宣布，美國FDA已批準旗下Attruby（acoramidis）上市，用于治療伴有心肌病的轉甲狀腺素蛋白介導的淀粉樣變性（ATTR-CM）成人患者，以減少心血管死亡和心血管相關住院率。

Acoramidis是一種口服、強效、高選擇性小分子轉甲狀腺素蛋白（TTR）穩定劑，是首個在藥物標簽上標注可幾乎完全穩定TTR的獲批產品，也是全球第二款治療ATTR-CM的藥物。

關于Acoramidis

Acoramidis旨在模擬具有保護作用的TTR T119M突變的功能，維持TTR蛋白的正常四聚體構象，防止具有毒性的淀粉樣蛋白的產生。研究顯示，與其他 TTR 穩定劑（tafamidis、diflunisal和 tolcapone）相比， acoramidis 顯示出更好的效果和 TTR 穩定性。

2024年3月，拜耳宣布引進acoramidis在歐洲的獨家商業化權益。根據協議條款，BridgeBio及其附屬公司將獲得高達3.1億美元的前期和近期里程碑付款，并有資格獲得額外的未披露銷售里程碑付款和分級版稅。BridgeBio 已向歐洲藥品管理局提交了營銷授權申請，預計將于 2025 年做出決定。

上述NDA的批準是基于ATTRibute-CM關鍵性試驗的積極結果，該研究將轉甲狀腺素蛋白淀粉樣心肌病患者以 2 : 1 的比例隨機分配至 acoramidis 組及安慰機組，主要評估第30個月的臨床結果。

主要終點包括全因死亡、接受心臟移植或植入左室輔助裝置復合終點、心血管相關住院累積頻率、NT-proBNP 水平相對于基線的變化及6 分鐘步行距離相對于基線的變化。次要終點為 6 分鐘步行距離、KCCQ-OS 評分和血清 TTR 水平三項指標從基線到第 30 個月的變化。

• 四步主要終點分析顯示，acoramidis 組患者結局優于安慰劑組，勝率為 1.8（95%CI 1.4~2.2），其中 63.7% 的成對有利于acoramidis，35.9% 有利于安慰劑。全因死亡和心血管相關住院治療占勝率的一半以上（占所有成對比較的 58%）；NT-proBNP 成對比較產生最高的勝負比（23.3% vs. 7.0%）。

• 預先指定的亞組分析結果顯示，每年心血管相關住院頻率的相對風險比為0.496（95% CI 0.355~0.695），有利于acoramidis 組；NT-proBNP 水平相對于基線的30 個月變化（調整幾何平均因子變化的比率）為 0.529，有利于 acoramidis 組（95% CI 0.463~0.604）。

• 在6 分鐘步行距離中， acoramdis 組相對于基線的下降小于安慰劑組（95%CI 21.1~58.2；P < 0.001）。

• 根據 KCCQ-OS 評分評估，acoramidis 組患者的生活質量也更好。

• 所有 ATTR-CM 患者的血清 TTR 水平低于正常值或處于正常低值，但 acoramidis 組患者 TTR 水平始終高于安慰劑組。30 個月時，血清 TTR 水平有利于 acoramidis。

• 治療期間不良事件的總體發生率相似（分別為 98.1% 和 97.6%），而 acoramidis 組患者嚴重不良事件發生率更低（分別為 54.6% 和 64.9%）。

Leerink Partners分析師認為，至2030年，Acoramidis的銷售額可能達到18億美元。

關于TTR藥物

轉甲狀腺素蛋白( TTR )是負責甲狀腺素和視黃醇結合蛋白轉運的蛋白質。在肝臟、脈絡叢和視網膜上皮中合成。正常情況下以可溶性的四聚體形式存在。TTR蛋白的點突變或其他因素導致四聚體TTR蛋白的不穩定時，蛋白質解離成單體。這些單體從天然的α-螺旋狀態轉變為β -折疊片構型，形成淀粉樣纖維。這些纖維可以沉積在任何器官，特別是神經和心臟，導致淀粉樣變性，稱為ATTR，可以是突變型TTR ( TTRm )或野生型TTR ( TTRwt )。

根據市場調研機構Grand View Research公司報告，2022年ATTR藥物銷售額為51,1億美元，預計2022-2030年將以復合年均增長率（CAGR）為7.6%的速度增長，屆時將達到91.7億美元。

據不完全統計，目前在研的TTR藥物約20余種，主要以小核酸、小分子、基因編輯療法、單抗為主。

關于ATTR-CM

TTR由肝臟合成時，在血中負責轉運視甲狀腺素和黃醇結合蛋白-維生素A復合物的蛋白，正常情況下為四聚體，當解離成單體并錯誤折疊為淀粉樣物質并沉積于心肌間質時，會導致心肌病變，即ATTR-CM。

ATTR-CM患者生活質量差、生存率低，野生型（wtATTR）患者的中位生存期為診斷后43~57個月，而由遺傳導致的突變型（hATTR或mATTR）患者的生存期則取決于突變基因，其中Val122Ile突變型患者的中位生存期僅為診斷后31個月。ATTR-CM患者死亡原因多為心原性因素，包括猝死和心衰。

目前，全球約有5萬名hATTR患者，20-30萬名wtATTR患者。根據一項法國的全國范圍流行病學數據，2011年至2017年間，法國ATTR-CM患者發病率漲幅超6倍，從2011年的0.6/100,000人每年增至2017年的3.6/100,000人每年。患者的性別比（男/女）從2011年的1.52上升至2019年的2.23，確診時的中位年齡為82.0歲。

據統計，全球約有80%的ATTR-CM患者并沒有得到治療，約有75%的患者對目前的標準治療沒有應答或者僅有部分應答。因此，ATTR-CM治療領域存在巨大的未滿足臨床需求。

據統計，目前在研ATTR-CM治療藥物約10余種。其中，輝瑞的Tafamidis（氯苯唑酸）是首個被證實對治療ATTR-CM有效的TTR 穩定劑，2023年Tafamidis系列藥物全球銷售額高達33.21億美元，是輝瑞全年銷售額TOP10的藥物。此外，作為小核酸藥物的領銜企業，Alnylam的vutrisiran治療ATTR-CM的臨床III期HELIOS-B研究于2024年6月披露積極頂線結果，公司將在2024下半年使用優先審評券（PRV）向美國FDA遞交補充新藥申請（sNDA）。

從三者的研究數據來看：

• tafamidis在 30 個月時全因死亡率降低了 30%，心血管住院率降低了 32%，70%接受治療的患者在這一截止時間仍然活著。

• 接受acoramidis治療30個月后，全因死亡率減少了25%，心血管相關住院率減少50%，80%的病人截止當時還活著。

• vutrisiran在 30 個月時，單藥治療患者的全因死亡率降低了35%，全因死亡率和復發性心血管事件綜合指標降低33%。

此次acoramidis的獲批，勢必將與輝瑞的tafamidis、及Alnylam的vutrisiran，在未來ATTR-CM市場中，形成“三足鼎立”局勢。

關于BridgeBio

BridgeBio是一家新型生物制藥公司，在資本市場上表現活躍，進行了多次成功的融資。

• 2019年，公司通過IPO融資了3.48億美元，成為當年生物科技領域最大的IPO之一。

• 2021年11月，BridgeBio獲得了高達7.5億美元的非稀釋性債務融資。

• 2023年9月，BridgeBio宣布了一項2.5億美元的私募股權融資，由卡塔爾投資局（QIA）領投。

• 2024年1月，BridgeBio還獲得了12.5億美元的重大融資，這一資金主要來自Blue Owl Capital和加拿大養老金計劃投資委員會（CPPIB）的子公司CPPIB Credit Investment。

公司的產品管線涵蓋了多個治療領域，包括遺傳性心臟病、神經學、腫瘤學等，其中一些項目已經進入臨床后期階段。

參考資料

1、公司官網

2、ZZ讀文獻、心機淀粉樣變、醫藥經濟報、藥企市值評估

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