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2024年11月19日，Viking Therapeutics（“Viking”）在第75屆美國肝病研究學會(AASLD)年會上，口頭報告了VK2809的2b期臨床試驗的最終結果。

VK2809是一款新型、口服、肝臟選擇性甲狀腺激素受體β（THR-β）激動劑，會議報告了VOYAGE 研究的最后 52 周數據，表明 VK2809 成功實現了試驗的主要和次要終點，突出表現為強勁的肝臟脂肪減少，組織學顯示其顯著改善病患肝纖維化程度，具有同類最佳的治療潛力，同時表現出良好的耐受性和安全性。

關于最新研究數據

VOYAGE 研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心、國際試驗，旨在評估 VK2809 對活檢確診的 NASH/MASH 和纖維化患者的療效、安全性和耐受性。入選患者包括 MRI-PDFF 測量的肝臟脂肪含量至少為 8% 的患者，以及 F2 和 F3 纖維化患者。

研究的主要終點是評估接受 VK2809 治療的患者與接受安慰劑治療的患者相比，從基線到第 12 周肝臟脂肪含量的變化。次要終點包括評估 52 周治療后通過肝活檢評估的組織學變化。結果顯示：

• 52 周時肝臟脂肪含量減少：在第 12 周肝臟脂肪含量顯著減少，達到了主要終點；持續接受 VK2809 治療的患者，在第 52 周繼續表現出肝臟脂肪含量顯著減少，平均相對變化范圍為 37% 至 55%。與安慰劑相比，所有治療組均表現出統計學上顯著的改善。

• 第 52 周的組織學肝纖維化改善：

  1、NASH 消退且纖維化沒有惡化：接受 VK2809 治療的患者表現出 NASH 消退，范圍為 63% 至 75%，而安慰劑組為 29%；在合并的 VK2809 治療組中，69% 的患者實現了 NASH 消退（與安慰劑組相比 p<0.0001）。

  2、NASH 緩解和纖維化改善的患者比例：接受 VK2809 治療的患者顯示出 40% 至 50% 的改善，而接受安慰劑治療的患者改善率為 20%。在合并的 VK2809 治療組中，44% 的患者達到了這一終點（p=0.003 vs. 安慰劑）。

• 第 52 周血漿脂質降低：經安慰劑調整后，接受 VK2809 治療的患者LDL-C 降低 20% 至 25%，甘油三酯和動脈粥樣硬化蛋白（如載脂蛋白 B (ApoB)、脂蛋白 (a) [Lp(a)] 和載脂蛋白 C-III (ApoC-III)）也降低，所有這些都與心血管風險相關。

• 安全性和耐受性：大多數 (94%) 治療相關不良事件報告為輕度或中度。因不良事件而停藥的人數較少，與安慰劑組相比，接受 VK2809 治療的患者的惡心、腹瀉、排便頻率和嘔吐發生率相似。

關于VK2809及THR-β藥物

VK2809在一系列脂質疾病中具有良好的治療潛力，除在2b 期 VOYAGE 研究達到主要和次要終點外，該藥物還在治療 LDL-C 升高和NAFLD患者的2a 期研究中成功實現了主要和次要終點，即接受VK2809治療的患者與接受安慰劑的患者相比，顯示出LDL-C和肝脂肪含量的統計學顯著降低。

THR-β在人體肝臟中高表達，能夠調節脂代謝，降低LDL-C、甘油三酯和致動脈粥樣硬化性脂蛋白。同時，THR-β可以通過促進脂肪酸的分解和刺激線粒體的生物發生來減少脂肪毒性并改善肝功能，進而減少肝臟脂肪。而NASH患者肝臟的THR-β功能弱于健康人，也加重了線粒體功能異常和脂肪毒性。THR-β激動劑具備單藥調控多種肝臟通路來治療MASH的潛力，包括：調控脂肪合成、調控脂肪酸氧化作用、調控膽固醇代謝，以及調控線粒體功能，通過抑制TGF-β信號通路發揮抗炎和抗纖維化作用。

2024年3月，Resmetirom獲加速批準上市，成為FDA批準的首個治療NASH的創新藥物。III期臨床表明，Resmetirom兩個劑量組NASH消退的比例都顯著超過安慰劑組，至少一個階段纖維化改善比例都顯著超過安慰劑組，關鍵次要終點LDLC的下降顯著超過安慰劑組。

THR-β激動劑治療NASH競爭格局（臨床以上）

關于NASH/MASH

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已取代慢性乙型肝炎成為我國最常見的慢性肝病（現已更名為代謝相關脂肪性肝病（MAFLD）），是指除酒精和其他明確損肝因素所致的肝細胞內脂肪過度沉積（＞5%）為主要特征的臨床病理綜合征，是一種與胰島素抵抗、遺傳易感密切相關的代謝性、應激性肝損傷。疾病譜包括非酒精性肝脂肪變（等同非酒精性脂肪肝NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及NASH相關肝硬化和肝細胞癌。

非酒精性脂肪性肝炎（NASH，現更名為代謝相關脂肪性肝炎(MASH)）被定義為5%以上的肝臟脂肪變性，合并炎癥、肝細胞損傷，伴或不伴肝纖維化。可進展為肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌。NASH難以自發緩解，不合并肝纖維化或僅有輕度纖維化（F0-1）為早期NASH；合并顯著肝纖維化或間隔纖維化（F2-3）為纖維化性NASH；合并肝硬化（F4）為NASH肝硬化。

據《Mechanisms and disease consequences of nonalcoholic fatty liver disease》研究表明，從NAFL到NASH的轉變是相當動態的，NAFL患者的纖維化進程明顯慢于NASH，每個階段進展需要14年，而NASH患者每個階段進展僅7年，其中20%的NASH患者可被歸類為快速進展者；只有20% 的NAFLD 患者患有NASH，其中20% 的人可能會在3-4 年內發展為肝硬化；NASH相關肝硬化患者每年發生HCC的風險為~1.5%-2%。

從人數上看，全球NASH 患病人數從2016 年的3.1 億人已上升到2020年的3.5 億；2021-2030 年，全球NASH 患病人數將持續增長，預計2030 年將達到4.9 億人。中國NASH 患病人數呈上升趨勢，2020 年已達到3,870 萬人；2021-2030年，中國的NASH 患病率將以更快的速度增長，2030 年將達到5,550 萬人。

全球NASH患病人數預測

中國NASH患病人數預測

從市場上看，全球非酒精性脂肪肝病相關藥物的市場規模已從2016 年的17 億美元增至2020 年的19 億美元，復合年增長率為3.2%；非酒精性脂肪肝病藥物市場呈現快速增長的趨勢，預計2030 年將達到322 億美元。中國非酒精性脂肪肝病相關藥物的市場規模，從2016 年的5 億元增至2020 年的7 億元，年復合增長率為5.5%；非酒精性脂肪肝病市場規模將于2030 年達到355 億人民幣。

全球非酒精性脂肪肝病市場規模預測

中國非酒精性脂肪肝病市場規模預測

目前，幾種NASH藥物正處于后期開發階段。靶點涉及法尼酯X受體(FXR)激動劑、甲狀腺激素受體β(THR-β)激動劑、胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）激動劑、過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）激動劑、乙酰輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑、成纖維細胞生長因子19(FGF19)和FGF21類似物、脂肪酸合成酶（FASN）抑制劑等。

關于Viking

Viking是一家臨床階段生物制藥公司，專注于開發用于治療代謝和內分泌疾病的同類首創或同類最佳新型療法，目前有三種化合物處于臨床試驗階段。

參考資料

1、公司官網

2、德邦證券

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