癌癥是世界上每個(gè)國家的主要死亡原因之一。隨著人口的快速增長、以及吸煙和食用超加工食品等不健康習(xí)慣的養(yǎng)成，全球癌癥的發(fā)病率和死亡率正在增加。

01

癌癥發(fā)病率和死亡率

根據(jù)美國癌癥協(xié)會的數(shù)據(jù)，1991年美國癌癥死亡率最高。自1991年以來，癌癥死亡率下降了33%。美國癌癥研究協(xié)會(AACR)報(bào)告稱，2016年至2019年期間，癌癥死亡率下降了2.3%。從2015年到2019年，美國男性和女性的總體癌癥死亡率分別下降了2.3%和1.9%[1]。在此期間，男性11種癌癥和女性14種癌癥的死亡率下降。黑色素瘤和肺癌的死亡率每年下降超過 4%。1991年至2019年期間，美國預(yù)防了350萬人死于癌癥。癌癥死亡率下降的主要原因是新的癌癥治療方法、癌癥篩查測試和煙草使用的減少。

根據(jù)GLOBOCAN 2020，全球新發(fā)癌癥病例數(shù)為1930萬，癌癥死亡人數(shù)約為1000萬[2]。最常診斷的癌癥是女性乳腺癌。全球新診斷出 230萬乳腺癌病例。其他常見的癌癥包括胃癌、肺癌、前列腺癌和結(jié)直腸癌。肺癌導(dǎo)致的癌癥死亡人數(shù)最多。大約180萬人死于肺癌。其他導(dǎo)致大量死亡的癌癥包括乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌和肝癌。2020年，中國有300萬人死于癌癥，占全球癌癥相關(guān)死亡人數(shù)的30.2%。

最常見癌癥的發(fā)病率和死亡率（圖源：文獻(xiàn)2）

各大洲癌癥病例和死亡分布（圖源：文獻(xiàn)2）

高/極高人類發(fā)展指數(shù)(HDI)國家和低/中HDI國家的癌癥發(fā)病率和死亡率（圖源：文獻(xiàn)2）

02

不同國家癌癥存活率的變化

1995年至2014年間，加拿大、英國、新西蘭、澳大利亞、挪威、愛爾蘭和丹麥等高收入國家大多數(shù)癌癥的1年和5年凈生存率有所增加[3]。英國NHS報(bào)告稱，從2005年到2020年，總體第一年生存率增加了9%。癌癥的生存率因國家而異。發(fā)展中國家和發(fā)達(dá)國家的白血病5年凈生存率存在很大差異。在加拿大、澳大利亞和比利時(shí)，白血病的 5年凈生存率超過85%，而在墨西哥，5年凈生存率為46% [4]。

發(fā)達(dá)國家5年凈生存率（圖源：文獻(xiàn)3）

診斷時(shí)年齡低于75歲的年輕人的癌癥生存率顯著提高，因?yàn)樗麄兡軌蚰褪芑熀头e極治療。胰腺癌、食道癌、肺癌和胃癌等預(yù)后不良的癌癥的生存率也顯著提高。全直腸系膜切除等新手術(shù)技術(shù)提高了直腸癌的生存率。使用PET-CT成像對癌癥進(jìn)行診斷和分期，以及使用分子標(biāo)記來選擇患者進(jìn)行靶向治療也提高了多種癌癥的生存率。

由于癌癥的早期發(fā)現(xiàn)和緩慢生長的癌癥的識別，癌癥的存活率被夸大了。只有當(dāng)疾病負(fù)擔(dān)減輕時(shí)，癌癥存活率的提高才表明抗擊癌癥取得了進(jìn)展。從 2001年到2018年，美國神經(jīng)內(nèi)分泌胰腺癌和腺癌的五年生存率有所增加，但這兩種癌癥的發(fā)病率和死亡率也有所增加。從1975年到2010年，美國結(jié)直腸癌和霍奇金淋巴瘤的五年生存率有所增加[5]。在此期間，這兩種癌癥的死亡率和疾病負(fù)擔(dān)有所下降，這表明針對這兩種癌癥的治療取得了進(jìn)展。

03

免疫療法在提高癌癥生存率中的作用

在過去的十年里，免疫療法改變了癌癥治療，并幫助降低了癌癥死亡率。免疫療法是增強(qiáng)患者免疫系統(tǒng)靶向和破壞癌細(xì)胞能力的癌癥治療方法。免疫療法可以靜脈內(nèi)、局部或口服給予。免疫檢查點(diǎn)抑制劑是免疫治療藥物，已用于治療不同類型的癌癥，如肺癌、腎細(xì)胞癌和黑色素瘤。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑可防止檢查點(diǎn)蛋白與伴侶蛋白結(jié)合。免疫檢查點(diǎn)抑制劑分為三類：細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA-4）抑制劑、程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）抑制劑和程序性細(xì)胞死亡配體1（PDL-1）抑制劑。Pembrolizumab和Nivolumab是PD-1抑制劑。Ipilimumab是一種CTLA-4抑制劑，Avelumab和Atezolizumab是PDL-1抑制劑。2011年，ipilimumab成為第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。它被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。免疫檢查點(diǎn)抑制劑也非常昂貴，患者每年必須花費(fèi)15萬至25萬美元才能接受這種治療。在貧窮國家很少有人能獲得這種治療。某些類型的癌癥，例如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和胰腺癌，對免疫療法沒有反應(yīng)。免疫療法可以提高生存率和緩解率，但不能提高治愈率。

《美國醫(yī)學(xué)會雜志》上發(fā)表的一項(xiàng)研究報(bào)告稱，適合使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物的癌癥患者百分比以及對這些藥物有反應(yīng)的患者百分比有所增加[6]。2011年，1.54%的癌癥患者符合服用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的條件。2018年，43.63%的癌癥患者符合服用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的條件。同樣，2011年有0.14%的癌癥患者對免疫檢查點(diǎn)抑制劑有反應(yīng)。2018年有12.46%的癌癥患者對免疫檢查點(diǎn)抑制劑有反應(yīng)。

04

接受免疫治療的患者的癌癥生存率

在發(fā)達(dá)國家，黑色素瘤的癌癥死亡率急劇下降。2013年，荷蘭黑色素瘤患者的中位總生存期為11.8個(gè)月。2018年，黑色素瘤患者的中位總生存期為21.1個(gè)月[7]。2010年至2019年間，美國新發(fā)黑色素瘤病例每年增加1.2%，但黑色素瘤死亡率下降了3.2%。黑色素瘤通常影響白人，2013年至2016年，美國白人的黑色素瘤總體死亡率下降了17.9%。接受nivolumab治療的既往未治療黑色素瘤患者的1年總生存率為72.9% [8]。Nivolumab和Ipilimumab的組合在晚期黑色素瘤患者的5年總生存率達(dá)到52%[9]。

免疫療法還導(dǎo)致肺癌死亡率急劇下降。根據(jù)美國肺臟協(xié)會的數(shù)據(jù)，NSCLC的五年生存率已從14%增加至23.7% [10]。一旦免疫治療藥物的適應(yīng)癥擴(kuò)大，肺癌的生存率將進(jìn)一步提高。接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的NSCLC患者的總生存期比接受化療的患者更長[11]。

《JAMA Oncology》發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，2011年年齡小于55歲的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的2年生存率為37.7%[12]。2018年的2年生存率為50.3%。對于75歲或以上的患者，2011年的2年生存率為30.6%。2018年的2年生存率為36.2%。該研究還報(bào)道，使用 近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在肺癌患者中的使用也有所增加。2015年，4.7%的晚期NSCLC患者使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑。2019年，晚期NSCLC患者使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的比例為45.6%。接受nivolumab治療的可切除NSCLC患者的5年總生存率(OS)和無復(fù)發(fā)生存率(RFS)分別為80%和60% [13]。

在一項(xiàng)3期試驗(yàn)KEYNOTE-189中，轉(zhuǎn)移性NSCLC患者被隨機(jī)給予鉑類藥物和培美曲塞聯(lián)合pembrolizumab或安慰劑。接受pembrolizumab和安慰劑的患者12個(gè)月時(shí)的總生存率分別為69.2%和49.4% [14]。在3期試驗(yàn)KEYNOTE-024中，接受pembrolizumab和化療的NSCLC患者5年總生存率分別為31.9%和16.3%[15]。

接受pembrolizumab聯(lián)合鉑類化療和培美曲塞的非鱗狀NSCLC患者的5年總生存率為19.4%。相比之下，接受安慰劑聯(lián)合鉑類化療和培美曲塞的患者的5年總生存率為11.3% [16]。接受pembrolizumab聯(lián)合卡鉑和紫杉醇或白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療的鱗狀NSCLC患者的5年總生存率為18.4%。相比之下，接受卡鉑加紫杉醇或白蛋白結(jié)合型紫杉醇安慰劑的患者的5年總生存率為9.7%。

在臨床試驗(yàn)中，免疫治療藥物也提高了其他癌癥的生存率。Nivolumab可顯著提高頭頸癌患者的生存率。接受nivolumab和標(biāo)準(zhǔn)化療的患者1年生存率分別為36.0%和16.6%[17]。Nivolumab和Ipilimumab聯(lián)合治療晚期腎細(xì)胞癌18個(gè)月總生存率達(dá)到75%[18]。

在3期試驗(yàn)JAVELIN Bladder 100中，接受avelumab的尿路上皮癌患者1年總生存率為71.3%。那些未接受該藥物的患者的1年總生存率為58.4% [19]。在3期試驗(yàn)KEYNOTE-826中，pembrolizumab在宮頸癌患者中的2年總生存率達(dá)到50.4% [20]。接受pembrolizumab治療的食管癌患者的12個(gè)月總生存率為43%[21]。在不可切除的肝細(xì)胞癌患者中，Atezolizumab和抗血管生成藥物貝伐珠單抗聯(lián)合使用12個(gè)月總生存率達(dá)到67.2% [22]。接受nivolumab治療的腎細(xì)胞癌（RCC）患者的5年總體生存率為27.7% [23]。

在發(fā)達(dá)國家，癌癥存活率一直在增加。近年來，使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑等免疫治療藥物的患者數(shù)量有所增加。因此，免疫檢查點(diǎn)抑制劑顯著提高了晚期黑色素瘤和肺癌的生活質(zhì)量和生存率。

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