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2024年11月17日，Alnylam Pharmaceuticals在芝加哥舉行的 2024 年美國心臟協會科學會議上，口頭報告了旗下藥物nucresiran（ALN-TTRsc04）的最新研究數據。Nucresiran是公司開發的第三代靶向TTR的RNAi 治療藥物，正開發用于治療轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）。

關于最新研究數據

本次披露的1期研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、單次遞增劑量試驗，旨在評估nucresiran對健康成年受試者的安全性、耐受性、藥代動力學 (PK) 和藥效學 (PD) 作用。該研究招募了 48 名健康成年受試者，按 3:1 的比例隨機分配接受單次遞增劑量的nucresiran或安慰劑，劑量分別為 5、25、100、300、600 或 900 mg。

研究的主要終點是安全性，次要終點包括血清轉甲狀腺素蛋白 (TTR)隨時間的變化，以及使用nucresiran后的血漿和尿液藥代動力學 (PK) 特征。

結果顯示：

• 采用單劑量 300 mg或更高劑量的 nucresiran 可快速降低血清 TTR，且患者間差異較小；第 15 天平均降低幅度超過基線的 90%，并持續到至少第 180 天。

• 在這些劑量下，第 29 天平均 TTR 水平的峰值降低幅度超過 96%。

• 在第 360 天血清TTR 水平仍然大幅降低；其中，單劑量300 mg后平均降低幅度超過 70%。

• 患者在所有測試劑量下均具有良好的耐受性；劑量間大多數不良事件都很輕微，且均未被認為與治療相關。未發現注射部位反應，也未發現包括肝臟相關的安全信號。

關于Nucresiran

Nucresiran 是一種臨床在研的RNAi 療法，可快速抑制突變型和野生型TTR，從根本上解決ATTR。該藥物由Alnylam 專有IKARIA? 平臺開發，可能實現更深層次、更持久的 TTR 快速抑制，減少給藥頻次。上述數據支持nucresiran一年兩次或一年一次皮下給藥，公司計劃將于2025 年第一季度公開該藥物的III期開發計劃。

此前的臨床前研究中，IKARIA 平臺顯示出了長效潛力和高特異性，或許可以實現每年給藥一次。

關于轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性

ATTR是一種累及多系統的致死性疾病，患者在遺傳、腫瘤或者感染等不同因素的作用下會產生由異常蛋白質分子折疊形成的淀粉樣纖維，這些纖維可沉積至全身多個組織和器官，并最終導致其結構和功能損傷。心臟可為受累器官之一，表現為浸潤性心肌病（即心肌增厚）、舒張功能明顯受限及傳導阻滯等，稱為心臟淀粉樣變（CM）。有30余種異常蛋白質會導致淀粉樣變，其中最常見的兩種為輕鏈型淀粉樣變性（AL）和轉甲狀腺素蛋白（TTR）。

TTR由肝臟合成，是在血中負責轉運視甲狀腺素和黃醇結合蛋白-維生素A復合物的蛋白，正常情況下為四聚體，當解離成單體并錯誤折疊為淀粉樣物質并沉積于心肌間質時，會導致心肌病變，即ATTR-CM。ATTR-CM患者生活質量差、生存率低，野生型（wtATTR）患者的中位生存期為診斷后43~57個月，而由遺傳導致的突變型（hATTR或mATTR）患者的生存期則取決于突變基因，其中Val122Ile突變型患者的中位生存期僅為診斷后31個月。ATTR-CM患者死亡原因多為心原性因素，包括猝死和心衰。

由于ATTR為罕見疾病，因此，醫師對此疾病的臨床認識不足、疾病的臨床表現缺乏特異性以及既往缺乏治療手段等因素，最終導致了此病導致誤診率高、診斷延遲、預后差。

目前，全球約有5萬名hATTR患者，20-30萬名wtATTR患者。

以ATTR-CM為例：根據一項法國的全國范圍流行病學數據，2011年至2017年間，法國ATTR-CM患者發病率漲幅超6倍，從2011年的0.6/100,000人每年增至2017年的3.6/100,000人每年。患者的性別比（男/女）從2011年的1.52上升至2019年的2.23，確診時的中位年齡為82.0歲。

據統計，全球約有80%的ATTR-CM患者并沒有得到治療，約有75%的患者對目前的標準治療沒有應答或者僅有部分應答。因此，ATTR-CM治療領域存在巨大的未滿足臨床需求。

目前，有許多改善ATTR淀粉樣變性的策略正在開發中，包括：1）TTR mRNA敲除和/或沉默；2）TTR穩定；3）TTR淀粉樣纖維斷裂和/或提取。

藥物類型主要以靶向TTR RNAi/ASO，單抗、小分子藥物、基因編輯療法為主。

關于靶向TTR RNAi

據不完全統計，目前在研的靶向TTR RNAi藥物約5種。

以Alnylam領銜，公司曾用ALN-TTR01和ALN-TTRsc這兩個失敗候選藥物來鋪墊，目前已開發出三代TTR RNAi藥物，即Onpattron (patisiran)、Amcuttra(vutrisiran)以及在研的ALN-TTRsc04。

Patisiran是一種包裹在脂質納米顆粒中的siRNA，通過輸注直接遞送至肝臟，與編碼異常TTR的mRNA相結合，阻止TTR的產生。有研究顯示，patisiran治療能夠明顯改善hATTR多發性神經病患者的神經功能，該藥物已于2018年8月獲FDA批準。

Vutrisiran是一種皮下給藥的siRNA，是基于Alnylam公司的增強穩定化學（ESC）-GalNAc偶聯遞送平臺設計而成的，與patisiran相比增加了效力和代謝穩定性，可以每3-6個月進行皮下注射，該藥物于2022年6月獲FDA批準。

除此以外，國內公司圣諾醫藥（STP152G）和舶望制藥（TTR RNAi）亦在該領域進行布局，研發均處于臨床前的在研階段。

參考資料

1、公司官網

2、華創證券、招商證券、國金證券

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