近日，東南大學生命科學與技術學院、東南大學附屬中大醫院高山教授研究團隊在Cell Death & Disease（《細胞死亡與疾病》）上發表了題為PD-L2 of Tumor-derived Exosomes Mediates the Immune Escape of Cancer Cells via the Impaired T Cell Function的研究論文，系統研究了腫瘤來源的外泌體PD-L2影響癌癥進展與淋巴細胞活性與功能。東南大學和貴州大學聯培博士生劉桐鳳為該論文第一作者，高山教授為該論文最后通訊作者。

據介紹，免疫檢查點在腫瘤細胞逃避免疫監視中發揮著至關重要的作用。程序性死亡受體1（programmed death 1，PD-1）是關鍵的免疫檢查點分子之一，它通過與腫瘤細胞表達的兩個配體——程序性死亡配體1（PD ligand 1，PD-L1）或程序性死亡配體2（PD ligand 2，PD-L2）結合，負向調節T細胞的活化與功能，從而有效抑制過度的免疫反應。目前，PD-1/PD-L1通路已在多種癌癥類型中得到廣泛研究，結果顯示該通路促進了腫瘤細胞的免疫逃逸。針對這一通路的干預措施已顯示出對部分癌癥患者的潛在益處。然而，PD-L2在腫瘤細胞免疫逃逸中的具體功能并不清楚。

細胞外囊泡（Extracellular vesicles, EVs）根據其大小通常分為外泌體(exosomes)和微囊泡（Microvesicles, MVs），它們作為細胞間通信的重要介質，調節包括免疫反應在內的多種生物過程。腫瘤細胞來源的外泌體（Tumor cell-derived exosomes, TDEs）在多種癌癥的進展中發揮著關鍵作用，尤其在轉移和免疫逃逸方面。目前，PD-L2是否通過TDEs介導免疫逃逸尚不明確。

TDE-PD-L2影響免疫功能與ccRCC進展模式圖

研究者在檢測腎透明細胞癌患者PD-L2的組織表達時，意外發現腎透明細胞癌患者的PD-L2蛋白主要分布在細胞間隙而非傳統研究認為的大部分定位于細胞膜上。于是在胞外的細胞外囊泡組分中探究PD-L2的分布比例，發現外泌體表面的PD-L2占最大比重。并且在多種癌癥中腫瘤細胞來源的外泌體PD-L1（TDE-PD-L1）相比，腫瘤細胞來源的外泌體PD-L2（TDE-PD-L2）表現出更高的表達水平。在功能方面，在缺乏適應性免疫的情況下，TDE-PD-L2能夠抑制腫瘤的生長和轉移。然而，在免疫功能完善的條件下，TDE-PD-L2通過PD-1依賴性機制與免疫細胞結合，從而通過增加調節性T細胞的比例和降低細胞毒性CD8+ T細胞的比例，系統性地削弱腫瘤浸潤的T細胞和外周免疫器官脾臟中T細胞的功能，進而促進腫瘤的生長與轉移。同時，使用針對PD-L2的抗體治療能夠有效挽救TDE-PD-L2對腫瘤的促進作用。

此項研究工作具有重要意義，首先證實了外泌體PD-L2的存在，其次揭示了在免疫缺陷與免疫健全的兩種背景下，腫瘤來源外泌體PD-L2在腎透明細胞癌中發揮作用并產生兩種截然不同的結果。并著重研究了外泌體PD-L2對T細胞的活性與功能的多種影響，以及在腫瘤免疫逃逸中發揮的重要作用，為ccRCC的免疫檢查點抗體治療提供了理論依據。（編輯劉敏 校對朱嘉琪 編審程守勤）