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卷到發紫的藥物市場

類風濕性關節炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一種復雜的自身免疫疾病，其特征是免疫系統異常靶向關節滑膜細胞，引起慢性關節炎癥，臨床表現包括關節腫脹和僵硬等。

RA的影響不僅限于關節部位，還會導致影響身體各個器官的全身性炎癥。增加患者其他疾病的風險，如中風、心臟病、糖尿病和骨質疏松癥。

RA的藥物市場非常之大，是所有自免疾病（除I型糖尿病外）最大的藥物市場，2023年全球藥物規模達608.2億美元，2024年為610.6億美元，預測到2028年，它將以1.5%的復合年增長率增長到648.6億美元。

RA也是曾經的藥王“阿達木”背后的疾病。阿達木單抗最初（2002年）獲批的適應癥就是RA，直到2008年第二個適應癥才獲批。

RA藥物市場的最大特點就是“紅的發黑”，競爭異常之激烈。幾乎所有的MNC藥企都有相關藥物布局包括輝瑞，艾伯維，安進，諾華，勃林格殷格翰，禮來，BMS，AZ，默克，強生，拜耳，梯瓦，太陽制藥，賽諾菲，浡健，再生元，雅培，武田，優時比，安斯泰來，羅氏，第一三共，吉利德等。小的Biotech更是多如牛毛！

作為一種免疫紊亂造成的疾病，其發病機制復雜，涉及一系列超敏反應，包括II型、III型和IV型反應。今天這篇詳細的剖析下其可能的免疫學機制，說不定，立項的時候還能撿個漏！

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II型超敏反應對RA的影響

II型超敏反應由IgG和IgM介導，抗原-抗體復合物觸發補體途徑并產生膜攻擊復合物（MAC），導致靶細胞裂解。IgG和IgM還可與B細胞、巨噬細胞和DC細胞的Fc受體結合，激活抗體依賴性細胞毒性（ADCC）。

II型超敏反應還可以由自身抗體介導細胞刺激反應。如，在Graves病中，抗體與甲狀腺細胞結合，刺激甲狀腺激素的過度產生。

II型超敏反應與RA有關。 研究表明，滑液和滑膜組織中補體成分水平升高，補體激活在RA的早期階段起著關鍵作用，并隨疾病進展導致炎癥放大。

RA中的關鍵的 自身抗體包括RF、ACPA和抗PAD-4抗體。 RF是RA的診斷標準之一， ACPA對高?；颊叩陌l病具有重要的預后價值。這些自身抗體在RA發病中，通過二型炎癥反應介導骨損傷。

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RA中的III型超敏反應

正常情況下，體內的抗原-抗體復合物通過吞噬作用去除， 然而，當免疫復合物濃度過高時，會觸發補體系統的激活并導致炎癥，最終激活組織中的嗜堿性粒細胞和中性粒細胞等免疫細胞的募集。

這些募集可能會持續數小時、數周甚至數年，不斷使得發病部位處于炎癥狀態。

研究表明，免疫復合物在自身免疫性疾病的發病機制中起著至關重要的作用，與RA的發生也密切相關。 自身抗體，如RF和ACPAs，存在于RA患者中，并導致關節發炎。

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IV型超敏反應對RA的影響

IV型超敏反應，也稱為遲發型超敏反應，通常需要一天或更長時間才能發生。 與其他超敏反應類型不同，它是細胞而不是抗體介導的反應。 這種反應的關鍵參與者包括T淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞。

當抗原呈遞細胞將抗原呈遞到MHC-II上時，導致 CD4+ T細胞識別復合物并觸發超敏反應。

在RA患者的滑液中存在釋放IFN-γ 的CD4+ T細胞。 這個亞群表達 CXCR3，可以結合趨化因子CXCL9和CXCL10γ。 在RA滑液中可以發現高濃度的CXCL9和CXCL10 。

Th17細胞是T細胞的一個獨特亞群，不依賴于Th1或Th2細胞的細胞因子分泌IL-17。 IL-17是先天免疫和適應性免疫之間的橋梁，對免疫反應產生積極和消極的影響。 除IL-17外，Th17細胞還分泌TNF-α、IL-21、IL-22 和GM-CSF。

Th17細胞被發現在RA的早期階段起關鍵作用，其在患者的滑液比例與關節炎炎癥的嚴重程度存在很強的相關性。 此外，血漿Th17細胞相關的細胞因子IL-21和IL-23也與RA的嚴重程度密切相關。

h17細胞釋放各種細胞因子，包括IL-17A、IL-17F和IL-22，刺激滑膜成纖維細胞和巨噬細胞產生促炎物質，如IL-1、IL-6、TNF-α和前列腺素E2（PGE2），加劇滑膜炎癥。

Th17細胞還誘導GM-CSF釋放，促進關節炎癥。 IL-17直接刺激破骨細胞生成，導致骨降解和軟骨損傷。

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RA和先天免疫細胞

單核吞噬細胞。從最近遷移的單核細胞分化為成熟巨噬細胞的初始階段發生在RA滑膜內。 這些亞群分別定植于襯里的淺層和深層以及滑膜子襯里和襯里層。 各種激活標志物和粘附分子的表達突出了這些區域的潛在功能變異，這可能對疾病進展有不同貢獻。

滑膜組織巨噬細胞。巨噬細胞是RA炎癥部位最豐富的細胞類型之一。 根據MerTK（一種參與胞吐作用和炎癥消退的酪氨酸蛋白激酶受體）和CD206（一種作為病原體模式識別受體的C型凝集素甘露糖受體）的細胞膜表達，可以區分人滑膜內的兩個主要巨噬細胞群。 這些群體包括組織駐留的MerTK+CD206+ 巨噬細胞和組織浸潤的MerTK-CD206- 巨噬細胞。

中性粒細胞。中性粒細胞是RA患者滑液中最突出的細胞類型。 在患者炎癥關節中，發生中性粒細胞的廣泛募集。 Th17細胞通過釋放IL-8直接激活中性粒細胞，它們還產生IL-17、IL-23、TNF-α、各種趨化因子和白三烯B4（LTB4），促進中性粒細胞遷移。

RA 的特征是滑膜炎癥和血管翳組織的形成，這主要歸因于中性粒細胞的浸潤和激活。 滑液中的中性粒細胞在暴露于RF和ACPA等免疫復合物時，會釋放ROS和蛋白酶，從而降解透明質酸并激活細胞因子。 此外，軟骨部位附近的中性粒細胞遇到免疫復合物沉積，導致吞噬作用受挫，導致有害物質釋放到軟骨上。

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RA是一種病因復雜的疾病，同時表現出II型、III型和IV型超敏反應的特征，參與的細胞包括適應性免疫細胞和先天免疫細胞。

仔細研究RA的免疫學發病機制，有利于新靶點和新藥物的發現！