抗體藥物偶聯物（ADC）是腫瘤學中發展最快的治療方式之一，目前已有11種ADC獲得FDA批準，210多種正在臨床試驗中進行測試。40多年來，ADC的臨床發展增強了我們對這類治療藥物多方面作用機制的理解。

看11月份的一篇綜述，討論了ADC的毒性、功效、穩定性、分布和命運的關鍵見解。強調了與臨床優化、合理測序策略的開發和預測性生物標志物的鑒定相關的持續挑戰。

ADC的開發和利用使多種癌癥類型的預后得到相應的改善。與此同時，ADC在腫瘤學中的興起也帶來了一些挑戰，包括預測活性，使用順序，以及降低副作用，這些副作用往往與它們所攜帶的細胞毒性分子相似。

這篇綜述回顧了ADC領域40年來的發展，深入探討了這些復雜療法的作用機制，以及迄今為止在該領域觀察到的許多成就和失敗背后的原因。

主要內容

1、四十年來ADC的發展趨勢突出了方法的多樣性和明顯突出的有效載荷類別

在不同的時間段內，某些類型的有效載荷（細胞毒物）特別突出。例如：1980年代：長春花堿類和DNA損傷劑是主要的有效載荷。

• 1990年代：卡利霉素（Calicheamicin）ADCs的出現。

• 2015-2020年：吡咯并苯并二噁嗪（PBD）成為主導。

• 近期：喜樹堿（Camptothecin）ADCs成為進入臨床開發的主要ADCs。

隨著時間的推移，ADCs的有效載荷從最初的長春花堿和DNA損傷劑，發展到卡利霉素、奧瑞斯坦（auristatin）和美登素（maytansinoid），再到PBD，以及現在的喜樹堿ADCs。這種演變反映了對更有效、更穩定和更具選擇性有效載荷的追求。

2、不同類別的抗體-藥物偶聯物（ADCs）的最大耐受劑量（MTDs）、推薦的二期臨床劑量（RP2Ds）、最大給藥劑量（MADs）或劑量擴展劑量

1. Auristatin ADCs（奧瑞斯坦ADCs）：奧瑞斯坦類化合物作為有效載荷，例如Monomethyl auristatin E (MMAE) 和Monomethyl auristatin F (MMAF)。

2. Maytansinoid ADCs（美登素ADCs）：美登素類化合物作為有效載荷，例如DM1和DM4。

3. PBD ADCs（吡咯并苯并二噁嗪ADCs）使用吡咯并苯并二噁嗪（PBD）作為有效載荷，這是一種高度活躍的DNA結合劑。

4. Camptothecin ADCs（喜樹堿ADCs）：喜樹堿衍生物作為有效載荷，例如SN38和exatecan。

通過將ADCs的劑量根據它們攜帶的細胞毒素含量進行標準化，可以更公平地比較不同ADCs的劑量強度，因為不同的ADC可能有不同的藥物-抗體比率（DAR）。

圖中比較了不同ADCs的標準化劑量與它們對應的小分子化療藥物的劑量，以評估ADCs是否能夠通過靶向遞送提高藥物的最大耐受劑量。通過比較ADCs的劑量與它們的療效和毒性，可以更好地理解劑量與治療效果之間的關系，以及如何平衡療效和安全性。這些數據對于臨床開發ADCs具有重要意義，可以幫助確定合適的劑量，以在確保療效的同時最小化毒性。

3、ADC的穩定性和不穩定性

穩定性高的ADC可以確保藥物在到達腫瘤之前不會過早釋放，減少非靶向組織的毒性。通過改進linker設計和偶聯技術，如位點特異性偶聯，可以提高ADC的穩定性。

不穩定性可能導致藥物在非腫瘤組織中的分布增加，增加毒性風險，同時可能降低療效。

4、給藥后ADC的分布

ADC通過抗體部分特異性地靶向腫瘤細胞，這是其設計的主要目的。然而，只有一小部分ADC（通常小于1%）實際上能夠到達腫瘤并發揮預期的療效。大多數ADC（通常超過99%）被正常組織攝取，這導致了非腫瘤組織的分布和清除。無論是在腫瘤還是非腫瘤組織中，ADCs被代謝后釋放出有效載荷（payload），這些有效載荷進一步在體內重新分布。由于linker的不穩定性，一些ADCs在血液循環中直接釋放出自由有效載荷，或者形成與白蛋白結合的復合物。釋放出的有效載荷及其代謝物通過常規的小分子藥物消除途徑被清除。

5、ADC和釋放的有效載荷的藥代動力學（PK）

通過具體的藥代動力學曲線，比較ADC給藥后總抗體和釋放的有效載荷的濃度隨時間的變化，通常，ADC的半衰期以天為單位，在體內停留的時間較長。

釋放的有效載荷在體內的濃度隨時間的變化。這些曲線強調了ADC作為有效載荷的“儲庫”，能夠在較長時間內維持有效載荷的濃度。

作為對比，展示了小分子化療藥物在體內的濃度隨時間的變化。小分子化療藥物的半衰期通常以小時為單位，遠短于ADC。

ADC不僅通過直接靶向腫瘤細胞發揮作用，而且通過在正常組織中的代謝和有效載荷的釋放，對腫瘤產生間接影響。此外，ADCs的這種作用方式也解釋了它們的一些副作用，因為大部分ADC被正常組織攝取并代謝。這種復雜的體內行為對于ADC的設計、優化和臨床應用具有重要意義。

6、Representation of the fate of ADCs and their components.

On-target on-tumor cellular uptake：ADCs通過特異性抗體靶向腫瘤細胞，并被內化，釋放藥物有效載荷。

On-target off-tumor cellular uptake：ADCs也可能被正常組織中的靶向抗原捕獲，導致非腫瘤組織的攝取。

6、ADC發展中的主要挑戰和潛在的解決方案

許多ADC的毒性與它們攜帶的化療藥物相似，導致患者耐受性差。優化劑量和給藥計劃、開發毒性生物標志物、實施遠程監測工具和提高對特定毒性的早期識別監測。

小結

40年的臨床發展已經將ADC從一種假設的治療方式轉變為一種既定的和迅速擴展的策略，以治療每種類型的癌癥。除了幫助實現這類藥物的巨大潛力之外，過去四十年一直是揭示ADC作用機制復雜性的關鍵。更好地了解注射ADC的是如何產生毒性和抗癌活性的，有望為下一代ADC的開發提供信息，包括那些已建立和/或創新格式的ADC。

The “magic bullet” concept of a drug that can selectively kill tumor cells meanwhile sparing normal cells remains the ultimate goal: to get there, we will have to embrace the failures as much as the successes in the field and keep striving to pursue the right balance in each of the intricate yet fascinating pharmacologic features of ADCs.

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參考文獻：

Colombo R, Tarantino P, Rich JR, LoRusso PM, de Vries EGE. The Journey of Antibody-Drug Conjugates: Lessons Learned from 40 Years of Development. Cancer Discov. 2024;14(11):2089-2108. doi:10.1158/2159-8290.CD-24-0708.

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