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近日，賽諾菲在第66屆美國血液學會年會(ASH 2024)上，以口頭報告的形式披露了III期在研藥物rilzabrutinib在接受過治療的免疫性血小板減少癥 (ITP) 成人患者中的療效和安全性。

Rilzabrutinib是一款布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，有望成為多種免疫介導疾病的“first-in-class”或“best-in-class”治療藥物。公司預計將在年底前向美國和歐盟的監管機構提交申請，如果獲得批準，rilzabrutinib 將是首款獲批用于ITP的BTK 抑制劑。

關于最新研究數據

LUNA 3 是一項隨機、多中心、3期研究，旨在評估rilzabrutinib與安慰劑在成人和青少年持續性或慢性ITP患者中的療效和安全性。患者接受口服rilzabrutinib 400mg，每天兩次或安慰劑，為期12至24周的雙盲治療期，隨后是28周的開放標簽治療，然后是4周的安全隨訪或長期拓展研究。

主要終點是持久的血小板反應，定義為在24周盲法治療期的最后12周中至少有8周血小板計數達到或高于50,000/μL的參與者比例。截至 2024 年 3 月 14 日，結果顯示：

• 86 名 (65%) 接受rilzabrutinib 治療的患者實現了血小板反應，而接受安慰劑治療的患者僅為 23 名 (33%)。

• 31 名 (23%) 接受rilzabrutinib 治療的患者實現了持久反應這一主要終點，而接受安慰劑治療的患者為 0 名 (P<0.0001)。

次要終點包括血小板反應的周數和時間、搶救治療的使用、身體疲勞和出血評分。與安慰劑相比，rilzabrutinib 在所有次要療效終點均有顯著改善。

在安全性上，rilzabrutinib 和安慰劑組患者發生全因、任何級別的不良事件 (AE) 和嚴重不良事件 (SAE) 的比例相似、2 級胃腸道不良事件的比例相當。最常見的治療相關不良事件是腹瀉、惡心、頭痛和腹痛，均為 1 級或 2 級。

關于Rilzabrutinib

Rilzabrutinib對BTK 具有高度選擇性，對血小板聚集沒有影響。此前，該藥物獲FDA授予治療 ITP 的快速通道資格和孤兒藥資格。

目前，該藥在正在針對多種免疫介導疾病進行研究，除ITP外，還包括哮喘（2 期）、慢性自發性蕁麻疹（3 期于2024 年開始）、結節性癢疹（3期于 2024 年開始）、IgG4 相關疾病（2024 年下半年得到2b 期結果）和自身免疫性溶血性貧血（2024 年下半年 2b 期結果）。

2020 年8 月，賽諾菲以36.8 億美元收購Principia Biopharma 獲得了rilzabrutinib、tolebrutinib 和atuzabrutinib 這3 款BTK抑制劑。

2024年5月，rilzabrutinib在治療中重度哮喘的一項平行治療、雙盲、安慰劑對照的II期研究達到主要終點，即在治療期間發生哮喘失控（LOAC）事件的患者比例。在12周的治療中，rilzabrutinib和安慰劑發生LOAC事件的患者比例分別為37.5%和50.0%（odds ratio：0.570，P=0.2880），相對風險降低25.0%。此外，安慰劑組比rilzabrutinib組更易發生TEAEs（68.8% vs 46.9%）。

2期RILECSU研究表明，rilzabrutinib顯著改善了中重度慢性自發性蕁麻疹（CSU）成人患者的瘙癢、蕁麻疹和風疹癥狀，而這些癥狀無法通過H1抗組胺藥得到充分控制。結果顯示：400 mg TID給藥方案取得積極療效；第12周時，每周瘙癢嚴重程度評分（ISS7）較基線時明顯降低（最小二乘平均值[LSM]分別為-9.58 vs -6.31；P=0.0181）。ISS7的顯著變化早在第1周就已出現。從基線到第12周，每周蕁麻疹活動評分（UAS7）顯著降低（LSM分別為-17.95 vs -11.20；p=0.0116）。從基線到第12周，每周蕁麻疹嚴重程度評分（HSS7）評分顯著降低（LSM為-8.31 vs -4.89；p<0.0100）。

關于BTK抑制劑

BTK是一種非受體蛋白酪氨酸激酶（NRTK），屬于TEC激酶家族，在B細胞表面受體(BCR)等信號傳導通路中發揮重要作用。生理情況下，BTK參與B細胞的發育成熟，以及B細胞的增殖、運輸、趨化、黏附等過程。

• 一方面，BTK異常激活與多種血液瘤疾病相關：在CLL/SLL等多種B細胞血液瘤中，BTK持續激活下游AKT，ERK和NF-кB等通路，抑制惡性B淋巴細胞的凋亡，導致后者的異常增殖。

• 另一方面，BTK異常激活與多種自身免疫疾病相關。在類風濕性關節炎（RA）、多發性硬化癥（MS）、系統性紅斑狼瘡（SLE）等多種自身免疫性疾病中，BTK介導與疾病密切相關的病生理過程，包括產生自身抗體、分泌多種促炎因子。

目前，市面上主要存在三代BTK抑制劑。

• 第一代：伊布替尼為全球首個獲批的BTK抑制劑，適應癥覆蓋最多；

• 第二代：阿卡替尼、澤布替尼、奧布替尼等第二代抑制劑，著力提高藥物靶向性及安全性。其中澤布替尼的適應癥覆蓋較全，阿卡替尼僅覆蓋部分核心適應癥；

• 第三代：以Pirtobrutinib為代表，系采用新的結合位點的非共價抑制劑。

與此同時，BTK 抑制劑已被證明治療自身免疫疾病和炎癥臨床獲益，包括ITP、SLE、MS、RA等。代表性藥物remibrutinib 由諾華研發，其在CSU患者中的III期研究達到所有主要和次要終點；諾誠健華的奧布替尼亦在ITP、SLE、MS等適應癥中做了一些列的驗證；此外，創響/和黃共同開發的IMG-004也專門為自免疾病設計。

從全球范圍來看，近年BTK抑制劑整體市場穩健增長；其中，代表藥物伊布替尼在2023年的銷售額為35.96億美元，出現了一定程度的下降；主要由于二代BTK抑制劑阿卡替尼、澤布替尼逐步走向成熟。

關于ITP

ITP是一種自身免疫疾病，表現為血小板受免疫性破壞、血小板生成減少。患者可表現為皮膚瘀點、紫癜和胃腸道和/或尿道粘膜出血等。ITP是一種排除性診斷，發生血小板減少癥（定義為血小板計數低于每微升10 萬血小板）且無明確潛在原因的患者目前被診斷為原發性ITP。繼發性ITP 是指由其他疾病或治療引起的ITP；這些疾病包括自身免疫性疾病、淋巴增生性疾病、感染性疾病、輸血或藥物誘導，總共占ITP 病例的20%。

成人ITP 的患病率約為10/10000，發病率為1.6-3.9/100000/年。成人ITP 通常為慢性疾病，因此患病率超過了發病率。一項美國的回顧性研究顯示，兒童ITP 患病率約8/100000，成人約12/100000。

盡管ITP的病理生理機制尚不完全清楚，但其關鍵事件被認為是產生抗血小板自身抗體；一些研究表明，細胞毒性T 細胞也可以直接破壞或抑制血小板的產生。除此之外，某些ITP 患者似乎存在誘發事件。遺傳和獲得性因素可能發揮了作用；兩種常被提及的獲得性因素是感染（通常是病毒）和破壞免疫自身穩定的全身性疾病（如自身免疫性疾病、淋巴系統惡性腫瘤）。

國內目前ITP一線治療為激素及靜注免疫球蛋白：激素治療初始緩解率較高，在激素減停過程中，絕大部分患者復發，持續緩解率不高；而靜脈注射免疫球蛋白療效短暫且價格較為昂貴。促血小板生成藥物為復發難治ITP 成年患者二線治療首選藥物，此類藥物多在1-2 周內起效，有效率可達60%以上，但停藥后多不能維持療效。

面對上述挑戰，應對策略：（1）開發新藥或是老藥新用；（2）不同作用機制藥物聯合。BTK抑制劑治療ITP 優勢在于減少巨噬細胞介導的血小板破壞以及減少致病性自身抗體的產生，有潛力成為治療ITP 的新方法。

參考資料

1、公司官網

2、華創證券、平安證券、西南證券、德邦證券、東北證券

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