10月30日，UCB 公告稱，其抗tau阿爾茨海默病項目bepranemab 2期 TOGETHER （AH0003）研究未達到其主要終點。

Bepranemab是一種重人源化的IgG4亞型的tau抗體，可特異性靶向tau的中間區(qū)域（氨基酸235-250），靠近微管結(jié)合區(qū)（MTBR）。與針對tau蛋白其他區(qū)域（如N端）的抗體相比，針對中間區(qū)域的抗體會更有效地干擾致病性聚集的tau蛋白的細胞間傳播。

TOGETHER是一項全球多中心、雙盲、安慰劑對照IIa期研究，旨在評估在為期80周的治療期內(nèi)，每4周靜脈注射1次bepranemab（兩個劑量水平）與安慰劑相比，治療前驅(qū)期（占研究人群的40%）或輕度（占研究人群的60%）AD患者的療效、安全性和耐受性。之后將進行為期48周的開放性擴展期研究，以及為期16周的安全性隨訪。

研究人員在馬德里舉行的阿爾茨海默病臨床試驗?zāi)陼险故玖藬?shù)據(jù)：在完整的研究人群中，主要終點未達到，但在關(guān)鍵次要終點，bepranemab 減緩了認知能力下降和 tau 蛋白積累的速度。在預(yù)定義的患者亞組中，在多個主要和次要結(jié)果指標（包括認知和功能）中顯示出一致的治療益處。

完整的研究人群

在整個研究人群中，與安慰劑相比，低劑量或高劑量 bepranemab 在主要終點第 80 周時臨床癡呆評定量表總分總和 （CDR-SB） 總分（CDR-SB 是認知和功能的衡量標準）上未觀察到有益影響。然而，在第 80 周時，在關(guān)鍵次要終點，bepranemab 治療（45mg/kg 和 90mg/kg）：

• 與安慰劑相比，將關(guān)鍵大腦區(qū)域的 tau 積累速度減慢了 33%-58%。
• 與安慰劑相比，認知能力下降減緩了 21-25% - 阿爾茨海默病評估量表-認知分量表 （ADAS-Cog14） 總分基線與第 80 周之間的變化

亞組分析中的治療效果一致

在兩個預(yù)定義的亞組中，基線時的低 tau 負荷和 APOε4* 非攜帶者，在多個結(jié)果測量中觀察到治療益處。在包括基線時低 tau 的參與者或 APOε4 非攜帶者（約占整個研究人群的 50%）的事后亞組分析中，高劑量 bepranemab （90mg/kg）：

• 與安慰劑相比，第 80 周關(guān)鍵大腦區(qū)域的 tau 積累速度減慢了 63%-67%。
• 將臨床疾病進展減緩了 29% - 通過基線和第 80 周之間 CDR-SB 的變化來衡量。
• 根據(jù)次要/探索性終點，包括第 80 周時日常生活活動的測量，疾病進展減慢了 41-54%。

在由基線時高 tau 蛋白且也是 APOε4 攜帶者的參與者組成的亞組中，高劑量 bepranemab 治療在幾乎所有臨床終點均未顯示獲益，對 CDR-SB、A-iADL-Q 和 ADCS-ADL 評分的影響優(yōu)于安慰劑組。Bepranemab 具有可接受的安全性，并且通常耐受性良好。

UCB的發(fā)言人說，其他數(shù)據(jù)，包括每個劑量引起CDR-SB變化的量，將于2025年初公布。并表示，正在“評估下一步”，但沒有透露具體細節(jié)。

目前還不清楚，如果 UCB 決定將貝帕單抗推進到關(guān)鍵性研究，可能會采用哪個終點。衛(wèi)材和渤健的 Leqembi 以及禮來的 Kisunla 都使用 CDR-SB 作為其主要終點，但也包括不同版本的 ADAS-Cog 測量作為次要終點。兩種獲批藥物在所有終點均出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)上的顯著改善。

在公布這一結(jié)果前，UCB于10 月 22 日剛宣布合作伙伴基因泰克退回了bepranemab的全球權(quán)益。該藥物是2020年7月基因泰克以1.2億美元的預(yù)付款和高達20億美元的潛在里程碑費用達成雙方合作的。

盡管抗淀粉樣蛋白抗體Leqembi和Kisunla已獲得兩項批準，但迄今為止，tau靶向藥物研發(fā)仍存在困難。Biogen的gosuranemab、禮來的zagotenemab和AC Immune的semorinemab，三種tau靶向抗體在臨床試驗中失敗，tau 靶向抗體治療未來不明。