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2024年10月23日，Aulos Bioscience（“Aulos”）在西班牙巴塞羅那舉行的第 36 屆 EORTC-NCI-AACR 分子靶點和癌癥治療研討會上，分享了其主要候選藥物AU-007 的 1/2 期臨床試驗中2 期擴展隊列的部分臨床研究數據。

AU-007是一款新型的白細胞介素 2 (IL-2)治療抗體，是第一個利用人工智能設計的進入人體臨床試驗的人類 IgG1 單克隆抗體，具有同類最佳的治療潛力；公司計劃于今年晚些時候展示新的 2 期臨床療效和安全性數據，特別是在黑色素瘤和腎細胞癌方面。

關于最新研究數據

本次研討會上，主要披露了AU-007的藥效學、藥代動力學、安全性和臨床療效的數據，結果顯示：

• 使用該藥物后調節性T細胞（Treg）減少；在不同劑量水平、腫瘤類型和治療線的患者中，外周血Treg計數的下降與更長的無進展生存（PFS）相關。

• 隨著皮下給藥劑量的增加，觀察到干擾素-γ(IFN-γ)和效應T細胞（Teffs）的增加。

• 在安全性上，低劑量時毒性可控，在評估的所有劑量水平下均無血管泄漏綜合征或肺水腫。

• 藥代動力學數據顯示，沒有證據表明它具有中和抗藥物抗體（ADA）的活性，半衰期大約超過15天。

關于AU-007

AU-007 由 Biolojic Design 創建，對IL-2的CD25結合部分具有高度選擇性。

不同于其它IL-2治療藥物，AU-007通過阻止外源性或由T細胞分泌的IL-2與T細胞上的三聚體受體結合，同時仍允許IL-2結合并擴增T細胞和NK細胞。這可以防止由其他基于IL-2的治療引起的負反饋回路，并使免疫系統偏向于激活而不是抑制。

此外，AU-007 還可阻止 IL-2與嗜酸性粒細胞、血管和肺內皮上的含 CD25 受體結合，從而顯著減少與高劑量 IL-2 治療相關的血管滲漏綜合征和肺水腫。

根據2024年5月披露其在晚期實體瘤患者中的研究顯示：

• 一名接受抗 PD-1 治療后病情進展的鼻咽癌患者出現確認的部分緩解（減少 32%）；

• 非小細胞肺癌、膀胱癌、頭頸癌、結直腸癌 (CRC) 和腎癌患者的腫瘤出現萎縮；

• 一名接受抗 CTLA-4 + 抗PD-1 治療后病情進展的黑色素瘤患者，靶腫瘤減少了 48%；

• 一名微衛星穩定性 CRC 患者在第一個周期治療后腫瘤萎縮了 26%；

• 患者血清 Treg 和嗜酸性粒細胞減少，而 NK 和 CD8 細胞計數呈上升趨勢。

• 所有藥物相關不良事件 (AE) 均為1 級或 2 級。最常見的藥物相關不良事件是發熱（18%）、疲勞（16%）、惡心（14%）、淋巴細胞減少（8%）和發冷（6%）。兩名患者出現一過性 2 級藥物相關嚴重不良反應：發熱和細胞因子釋放綜合征；兩名患者均繼續治療。

此外，公司于2024年5月與默克的瑞士子公司Ares Trading簽署了一項新的合作與供應協議；根據協議條款，默克將向Aulos免費提供Bavencio（PD-L1抗體），用于在Aulos的AU-007治療實體瘤癌癥的1/2期臨床試驗的額外2期隊列中，評估Bavencio與AU-007和低劑量皮下注射醛固酮的聯合用藥情況。公司稱，Bavencio可與AU-007產生獨特的機理協同作用，通過稱為ADCC的過程調動自然殺傷細胞殺傷腫瘤細胞，同時還能干擾抑制效應T細胞的PD-L1/PD-1檢查點，有望創造出一種強大的聯合治療方案，可根除多種癌癥類型的腫瘤細胞。

關于IL-2藥物

IL-2也稱為T 細胞生長因子，是一種主要由活化的T 細胞，尤其是CD4+T 輔助細胞產生的多功能細胞因子，IL-2 通過與不同細胞上IL-2 受體的結合，在免疫反應中介導多重作用：1）IL-2 具有免疫系統刺激作用，可以刺激T 細胞和天然殺傷（NK）細胞增殖和分化；2）IL-2 能夠促進免疫抑制性CD4+CD25+調節性T 細胞（Treg）的維持，在患者中引起由激活的Treg 細胞導致的免疫抑制。

功能性IL-2 受體（IL-2R）的3 種亞基具有不同的親和力和信號傳導功能。其中，IL-2Rα又稱為CD25， IL-2Rβ 又稱為CD122，IL-2Rγ 又稱為CD132。IL-2Rβ/γ異源二聚體復合物具備中等親和力（ Kd=1nmol/L ）， IL-2α/β/γ 異源三聚體復合物具備最高親和力（Kd=10pmol/L），以上復合物主要啟動JAK/STAT5、PI3K/Akt/mTOR 和MAPK 三種信號通路，在細胞生長、存活、分化和免疫中起著關鍵角色。

目前，IL-2 藥物開發歷程不斷進階，主要的開發類型包括：1）免疫調節劑，例如重組IL-2、突變IL-2、受體偏向性IL-2 和靶向CD-25 抗體被開發出來調節IL-2 信號；2）遞送細胞毒素，例如抗CD25 RIC，抗CD25 IT 及ADC 藥物。

在交易上，早在2018 年，BMS 以36.5 億美元拿下Nektar 的偏向性IL-2 候選藥物的部分權益；2019 年賽諾菲以25 億美元收購Synthrox，其中核心資產包括重組IL-2 THOR-707；2020-2023 年，國內外陸續有多家企業針對IL2 藥物進行交易。盡管各家開發思路不同，但是針對IL-2偏向劑，企業開發思路多為降低IL-2Rα結合力，目前臨床數據并不樂觀。

關于Aulos

Aulos是一家免疫腫瘤學公司，致力于通過一流的IL-2療法引導患者的免疫系統殺死腫瘤細胞，從而徹底改變癌癥患者的治療。該公司由Biolojic Design和Apple Tree Partners (ATP)創立，由人工智能、抗體開發和癌癥免疫療法領域的先驅領導。

參考資料

1、公司官網

2、國聯證券

3、智藥邦

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