2023年，《Cell》雜志刊登了中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所與北京基因組研究所科學(xué)家的一項(xiàng)重要研究。這項(xiàng)研究首次揭示了在細(xì)胞衰老過(guò)程中，由于表觀遺傳的失穩(wěn)，內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERV）會(huì)被重新激活，并加劇衰老現(xiàn)象。研究詳細(xì)闡述了衰老細(xì)胞中ERV的“程序性復(fù)活”，ERV的反轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物激活了細(xì)胞固有的病毒防御機(jī)制，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，同時(shí)觸發(fā)了細(xì)胞的老化，還通過(guò)病毒顆粒傳遞衰老信號(hào)，影響到周?chē)哪贻p細(xì)胞。基于這些發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家們提出了一種新的多維干預(yù)策略，通過(guò)阻斷ERV的復(fù)活和傳播來(lái)延緩衰老。這一研究不僅是病毒學(xué)領(lǐng)域的突破，也為表觀遺傳學(xué)的研究做出了重要貢獻(xiàn)。

圖 ERV如何被喚醒并導(dǎo)致衰老過(guò)程

來(lái)源：Liu X, Liu Z, Wu Z, et al. Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence[J]. Cell, 2023, 186(2): 287-304. e26.

內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒形成的歷史之謎

遠(yuǎn)古逆轉(zhuǎn)錄病毒在數(shù)百萬(wàn)年前入侵并整合進(jìn)人類(lèi)基因組的遺跡就是內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERV），堪稱(chēng)“古病毒化石”。逆轉(zhuǎn)錄病毒將其RNA基因組逆轉(zhuǎn)錄成雙鏈DNA，并將這些新合成的DNA整合到宿主的基因組中。逆轉(zhuǎn)錄病毒的感染通常發(fā)生在宿主的體細(xì)胞中；但在某些情況下，逆轉(zhuǎn)錄病毒也可能感染宿主的種系細(xì)胞，這時(shí)，整合了兩個(gè)長(zhǎng)末端重復(fù)序列、的逆轉(zhuǎn)錄病毒DNA會(huì)作為宿主染色體的一部分，通過(guò)遺傳傳遞給后代，從而形成了內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒ERV。

圖 逆轉(zhuǎn)錄病毒整合到生殖細(xì)胞的染色體中，形成內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒

在漫長(zhǎng)的歷史中，經(jīng)過(guò)突變和缺失等變異過(guò)程，這些被人類(lèi)細(xì)胞俘獲并轉(zhuǎn)化為基因組中的“暗物質(zhì)”，占據(jù)了大約8%的人類(lèi)基因組序列，反映出逆轉(zhuǎn)錄病毒在人類(lèi)生命的孕育和演化中的重要作用。新整合的ERV是宿主群體中的遺傳新變異：大部分新的ERV插入都具有潛在的危害，通常會(huì)通過(guò)一種移除不利基因變異的自然選擇過(guò)程——純化選擇被清除出宿主群體。而那些中性的逆轉(zhuǎn)錄病毒插入，其命運(yùn)往往由隨機(jī)遺傳漂變所決定，可能積累破壞性的突變，最終導(dǎo)致它們的功能喪失或降解。如果ERV插入帶來(lái)了有益的遺傳變異，它們可能會(huì)通過(guò)正向選擇被固定在宿主群體中，這個(gè)過(guò)程稱(chēng)為共同選擇。

圖 新的逆轉(zhuǎn)錄病毒插入的進(jìn)化命運(yùn)

來(lái)源：Zheng J, Wei Y, Han G Z. The diversity and evolution of retroviruses: perspectives from viral “fossils”[J]. Virologica sinica, 2022, 37(1): 11-18.

逆轉(zhuǎn)錄病毒的細(xì)胞入侵策略

逆轉(zhuǎn)錄病毒是如何從進(jìn)入細(xì)胞到扎根細(xì)胞核的呢？2024年，《Annual Review of Virology》發(fā)表的一篇論文，以著名的逆轉(zhuǎn)錄病毒HIV-1為例對(duì)此進(jìn)行了細(xì)致的介紹。

HIV-1 病毒有著獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，它的中心是一個(gè)圓錐形的核心，包含兩份RNA遺傳物質(zhì)，核心被雙層脂質(zhì)膜所包裹，膜上鑲嵌著特殊的病毒蛋白gp120和gp41，外層還有MA病毒蛋白。當(dāng)HIV-1靠近細(xì)胞時(shí)，它會(huì)先利用表面的gp120糖蛋白識(shí)別并粘附到細(xì)胞表面的CD4受體上，成功粘附后，gp120會(huì)改變形態(tài)，使gp41的一部分融合肽露出來(lái)，使病毒進(jìn)一步與細(xì)胞表面的輔助受體CXCR4或CCR5結(jié)合。這種結(jié)合將觸發(fā)一連串信號(hào)，使細(xì)胞內(nèi)的肌動(dòng)蛋白開(kāi)始聚集，并在病毒入侵的地點(diǎn)形成密集的網(wǎng)絡(luò)，有助于病毒與細(xì)胞膜的融合。

圖 肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架對(duì)HIV-1 進(jìn)入的作用

HIV-1在質(zhì)膜融合后，病毒核心和MA蛋白被釋放到細(xì)胞質(zhì)中。進(jìn)入細(xì)胞后，肌動(dòng)蛋白網(wǎng)絡(luò)會(huì)在病毒進(jìn)入點(diǎn)附近解構(gòu)，形成一個(gè)小孔，病毒核心便通過(guò)這個(gè)孔穿過(guò)細(xì)胞質(zhì)。病毒核心在細(xì)胞質(zhì)中解包，釋放RNA基因組，由逆轉(zhuǎn)錄酶逆轉(zhuǎn)錄成雙鏈DNA，進(jìn)一步形成逆轉(zhuǎn)錄復(fù)合體（RTC）。RTC包含病毒DNA、逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶等關(guān)鍵蛋白。微管是細(xì)胞內(nèi)的一種像道路一樣的結(jié)構(gòu)，由兩種蛋白（α和β）組成，具有方向性，可以指導(dǎo)物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸。MA可以和細(xì)胞中的Kif4的蛋白質(zhì)互動(dòng)，幫助另一個(gè)蛋白質(zhì)EB1定位到微管的正端，這是微管生長(zhǎng)的部分。HIV-1可以模仿EB1的功能，吸引更多有助于微管穩(wěn)定的蛋白如+TIP。病毒的另一個(gè)蛋白CA可以與微管上的蛋白（如MAP1和BicD2）結(jié)合，BicD2起到橋梁的作用，連接病毒核心和分子馬達(dá)動(dòng)力蛋白。通過(guò)BicD2的幫助，病毒核心可以利用動(dòng)力蛋白在微管上進(jìn)行逆行運(yùn)輸，從細(xì)胞邊緣向細(xì)胞中心移動(dòng)。病毒核心通過(guò)微管道路被運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞核附近，利用細(xì)胞因子的幫助穿過(guò)核孔，最終進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)部。

圖 HIV-1 沿微管定向逆行運(yùn)輸

HIV-1病毒把遺傳物質(zhì)送到細(xì)胞核是其復(fù)制過(guò)程中的一個(gè)關(guān)鍵步驟，但科學(xué)家們對(duì)于這一過(guò)程在非分裂細(xì)胞中是如何進(jìn)行的有不同的看法。目前主要有三種模型來(lái)解釋這一過(guò)程：

第一個(gè)模型認(rèn)為，當(dāng)HIV-1病毒通過(guò)細(xì)胞膜融合進(jìn)入細(xì)胞后，它的外殼立即解體，病毒的遺傳物質(zhì)在細(xì)胞質(zhì)中就已經(jīng)開(kāi)始轉(zhuǎn)錄成DNA。第二個(gè)模型則提出，病毒衣殼中的CA蛋白在細(xì)胞質(zhì)中發(fā)生結(jié)構(gòu)變化，導(dǎo)致衣殼部分破裂。但是，部分衣殼在到達(dá)核孔復(fù)合體（NPC）之前保持完整，并在那里完成拆卸。這個(gè)過(guò)程中，已經(jīng)轉(zhuǎn)錄好的病毒DNA與助手蛋白一起通過(guò)核孔進(jìn)入細(xì)胞核。最近的研究進(jìn)展表明，病毒核心可以通過(guò)核孔復(fù)合體（NPC）進(jìn)入細(xì)胞核，這在以前被認(rèn)為是不可能的。第三個(gè)模型提出，完整的病毒核心帶有未轉(zhuǎn)錄的病毒RNA，直接穿過(guò)核孔，進(jìn)入細(xì)胞核后再完成逆轉(zhuǎn)錄和衣殼的脫落。逆轉(zhuǎn)錄病毒核心可能完整或幾乎完整地進(jìn)入細(xì)胞核，受到衣殼結(jié)構(gòu)與核孔蛋白、其他核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和核內(nèi)蛋白的相互作用影響。液-液相分離現(xiàn)象在HIV-1早期感染過(guò)程中的核孔和細(xì)胞核內(nèi)的功能也逐漸受到重視。

圖 HIV-1 核進(jìn)入細(xì)胞核的三種模型

來(lái)源：Osega C E, Bustos F J, Arriagada G. From Entry to the Nucleus: How Retroviruses Commute[J]. Annual Review of Virology, 2024, 11.

不同種類(lèi)的逆轉(zhuǎn)錄病毒在早期感染階段對(duì)細(xì)胞機(jī)制的依賴相似，但對(duì)細(xì)胞成分的具體利用方式有所不同。目前，對(duì)HIV-1以外的逆轉(zhuǎn)錄病毒如何調(diào)控微絲動(dòng)力學(xué)，還需生物學(xué)家的進(jìn)一步研究。研究者們還在探索病毒DNA如何在復(fù)雜環(huán)境中被運(yùn)輸?shù)秸宵c(diǎn)，并在高密度的細(xì)胞環(huán)境中脫殼。深入地理解逆轉(zhuǎn)錄病毒感染細(xì)胞的策略、它們?nèi)绾闻c細(xì)胞的伴侶蛋白結(jié)合，不僅能夠提示新的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物設(shè)計(jì)方法，還能促進(jìn)對(duì)逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的生物學(xué)機(jī)制的更好理解。

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