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近日，Nurix Therapeutics（“Nurix”）在第 12 屆華氏巨球蛋白血癥國(guó)際研討會(huì) (IWWM-12) 上公布旗下NX-5948的 1a/1b 期臨床試驗(yàn)積極數(shù)據(jù)。NX-5948是一種布魯頓酪氨酸激酶 (BTK) 降解劑，目前正在開(kāi)發(fā)其用于治療包括復(fù)發(fā)/難治性華氏巨球蛋白血癥 (WM)在內(nèi)的多種適應(yīng)癥。

關(guān)于最新研究數(shù)據(jù)

截止2024 年 4 月 17 日，患者接受 NX-5948 治療，劑量范圍為 50 mg至 600 mg，每日一次口服的1a 期劑量遞增研究中，NX-5948 表現(xiàn)出可耐受的安全性，在WM 患者中的安全性與總體人群的安全性一致。

截止2024 年 10 月 10 日，1a 期和1b 期中在 9 名可評(píng)估療效的WM 患者此前均接受過(guò) BTK 抑制劑 (BTKi) 和化療/化學(xué)免疫療法治療，其中八名患者 (61.5%) 有 MYD88 突變，兩名患者 (15.4%) 有 CXCR4 突變。結(jié)果顯示：

• 7 名患者 (77.8%) 有客觀反應(yīng)，2 名患者病情穩(wěn)定 (22.2%)。

• 所有 7 名患者均在 8 周的首次評(píng)估中出現(xiàn)反應(yīng)，5 名患者仍在接受治療，2 名患者接受治療超過(guò)一年。

• 無(wú)論患者基線 MYD88 和CXCR4 突變?nèi)绾?，均觀察到反應(yīng)。

• 以血清 IgM 水平的降低為衡量指標(biāo)，NX-5948 的療效可隨著時(shí)間的推移而加深。

關(guān)于NX-5948

NX-5948 是一種口服生物可利用、腦滲透性、BTK小分子降解劑，該藥物對(duì)當(dāng)前 BTK 抑制劑療法有抗藥性的腫瘤細(xì)胞系具有很強(qiáng)的效力。2024年1月，F(xiàn)DA已授予 NX-5948 快速通道資格，用于治療復(fù)發(fā)或難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（r/r CLL/SLL）的成年患者；上述患者此前至少經(jīng)歷兩種療法，包括BTK抑制劑和B淋巴細(xì)胞瘤-2基因 (BCL2) 抑制劑。

上述指定是基于正在進(jìn)行的I期臨床試驗(yàn)積極試驗(yàn)數(shù)據(jù)得出的，1a/1b期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：（1）NX-5948具有劑量依賴性藥代動(dòng)力學(xué)（PK），半衰期約為24小時(shí)，支持每日一次給藥。（2）所有患者在三個(gè)不同劑量（50、100和200mg）下，都能觀察到BTK蛋白快速和持續(xù)的降解。（3）所有患者在三個(gè)不同劑量（50、100和200mg）下，都能觀察到BTK蛋白快速和持續(xù)的降解。（4）在所有測(cè)試劑量中，NX-5948均表現(xiàn)出良好的耐受性，沒(méi)有劑量限制毒性 (DLT) 或治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件 (SAE)，也沒(méi)有導(dǎo)致藥物停藥的治療緊急不良事件 (TEAE)。重要的是，沒(méi)有發(fā)生心房顫動(dòng)或高血壓。

關(guān)于BTK降解劑

BTK是一種非受體蛋白酪氨酸激酶（NRTK），屬于TEC激酶家族，在B細(xì)胞表面受體(BCR)等信號(hào)傳導(dǎo)通路中發(fā)揮重要作用。生理情況下，BTK參與B細(xì)胞的發(fā)育成熟，以及B細(xì)胞的增殖、運(yùn)輸、趨化、黏附等過(guò)程。在CLL/SLL等多種B細(xì)胞血液瘤中，BTK持續(xù)激活下游AKT,ERK和NF-кB等通路，抑制惡性B淋巴細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致后者的異常增殖。除此以外，在RA、MS、SLE等多種自身免疫性疾病中，BTK介導(dǎo)與疾病密切相關(guān)的病生理過(guò)程，包括產(chǎn)生自身抗體、分泌多種促炎因子。

BTK相關(guān)信號(hào)通路

目前在研的BTK抑制劑主要有三代，分別是：

• 第一代：伊布替尼為全球首個(gè)獲批的BTK抑制劑，適應(yīng)癥覆蓋最多；

• 第二代：阿卡替尼、澤布替尼、奧布替尼等第二代抑制劑，著力提高藥物靶向性及安全性。其中澤布替尼的適應(yīng)癥覆蓋較全，阿卡替尼僅覆蓋部分核心適應(yīng)癥；

• 第三代：以Pirtobrutinib為代表，系采用新的結(jié)合位點(diǎn)的非共價(jià)抑制劑。

從全球范圍來(lái)看，近年來(lái)BTK抑制劑整體市場(chǎng)穩(wěn)健增長(zhǎng)。2022年五款BTK抑制劑合計(jì)銷售收入111億美元，同比增長(zhǎng)8.6%。

從PDB樣本醫(yī)院銷售數(shù)據(jù)來(lái)看，我國(guó)BTK抑制劑市場(chǎng)較快增長(zhǎng)。2022年P(guān)DB樣本醫(yī)院銷售額為5億元，2018-2022年P(guān)DB樣本醫(yī)院BTK抑制劑銷售收入年均復(fù)合增速為132%。

激酶小分子抑制劑經(jīng)過(guò)一段時(shí)間治療后，往往會(huì)產(chǎn)生耐藥突變。為了克服新的耐藥突變，BTK降解劑策略成為下一代BTK藥物開(kāi)發(fā)的選擇。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前在研的BTK降解劑約二十余種。

關(guān)于華氏巨球蛋白血癥

華氏巨球蛋白血癥（WM）是一種罕見(jiàn)惰性淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中占比約為1%，多發(fā)于老年人，在美國(guó)每年約有3000 例WM新增病例。

目前，該適應(yīng)癥推薦的一線治療包括化學(xué)免疫療法和 BTK 抑制劑療法；尚無(wú)獲批用于治療 BTKi 后患者的療法。

關(guān)于Nurix

Nurix 成立于2009年，擁有獨(dú)特的DELigase 靶向蛋白調(diào)節(jié)平臺(tái)；DELigase 平臺(tái)具有高度差異化，能夠識(shí)別可以降低靶向蛋白質(zhì)降解（TPD）或增加（TPE）蛋白質(zhì)水平的小分子，也稱之為靶向蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)（TPM）的過(guò)程?；谠撈脚_(tái)，Nurix 既可以利用E3 連接酶降解特定的靶蛋白（如BTK CTM），也可以抑制特定連接酶以提高底物蛋白水平（如CBL-B 抑制劑）。

公司專注于開(kāi)發(fā)腫瘤學(xué)、免疫腫瘤學(xué)、過(guò)繼細(xì)胞治療和免疫疾病領(lǐng)域藥物，正在推進(jìn)多個(gè)內(nèi)部發(fā)現(xiàn)和全資擁有的臨床階段候選藥物，旨在治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體瘤患者。

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