01

免疫反應(yīng)中的FcR

FcR是抗體Fc段的受體，具有多種生物學(xué)功能，經(jīng)常在藥物設(shè)計(jì)中被用 到。 最讓人頭疼的是他的家族成員眾多，各種命名讓人摸不著頭腦，混為一談，今天這篇長(zhǎng)文來系統(tǒng)對(duì)FcR做個(gè)梳理。

簡(jiǎn)單說，F(xiàn)cR是和BCR、TCR并列的三種獲得性免疫的受體！（這么說，是不是更清晰形象了啊！）

BCR可以識(shí)別 天然的抗原，T CR 識(shí)別MHC遞呈的抗原多肽，而FcR識(shí)別的是抗原 - 抗體復(fù)合物。

BCR由B細(xì)胞表達(dá)，TCR由T細(xì)胞表達(dá)，而FcR大部分由髓系淋巴細(xì)胞表達(dá)。（關(guān)于髓系細(xì)胞，請(qǐng)參閱《》）

髓系細(xì)胞是先天免疫細(xì)胞，它們沒有抗原受體，通過模式識(shí)別受體非特異的識(shí)別微生物相關(guān)抗原，發(fā)揮多種生物活性。另外，他們通過表達(dá)FcR，和特異性抗體關(guān)聯(lián)，將先天免疫的效應(yīng)細(xì)胞納入到適應(yīng)性免疫中。

02

FcR的命名

這一段比較重要，是區(qū)分FcR眼花繚亂的名字的要點(diǎn)所在！

經(jīng)常在新聞和其他消息中看到的FcR的名字由一連串的字母構(gòu)成，其實(shí)其命名是有一定之規(guī)的！

首先，按照和不同類型抗體結(jié)合的特點(diǎn)，F(xiàn)cR分為四大類：和IgA結(jié)合的FcαR，和IgG結(jié)合的FcγR和FcRn，和IgE結(jié)合的FcεR，以及用于和聚合IgM和IgA結(jié)合的polyIgR。

（在這里面，結(jié)合抗體的類型對(duì)應(yīng)的希臘字母，放在Fc的后面，如IgA被FcαR識(shí)別，其中的希臘字母α就是對(duì)應(yīng)的IgA中的“A”字母。）

除此 外，F(xiàn)cR的名字中還包含 一個(gè)羅馬數(shù)字和一個(gè)大寫字母：

其中，羅馬數(shù)字是指FcR和抗體的親和力大小，其中，F(xiàn)cRI和IV是高親和力受體，F(xiàn)cRII和III是低親和力受體。

大寫字母是指編碼FcR的基因。如，F(xiàn)cγRIIA、B 和 C，F(xiàn)cγRIIIA和B，者分別代表了編碼FcγRII的三個(gè)基因和編碼FcγRIII的兩個(gè)基因。

最后，F(xiàn)cR的名字也通常使用CD的命名法來替代。如，CD16即為FcγRIII、CD32為FcγRII、CD16為FcγRI、CD23是FcεRII等。

03

FcR的結(jié)構(gòu)

大多數(shù)FcR屬免疫球蛋白超家族（IgSF）。 具有典型的IgSF分子二級(jí)結(jié)構(gòu)， 由2-5個(gè)胞外結(jié)構(gòu)域、一個(gè)疏水跨膜結(jié)構(gòu)域和一個(gè)可變長(zhǎng)度的非結(jié)構(gòu)化胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。

大多數(shù)的FcR為由多個(gè)亞基構(gòu)成的兩個(gè)或多個(gè)鏈的受體，少部分的FcR是由一條鏈構(gòu)成的單鏈?zhǔn)荏w（FcγRIIA 、FcγRIIB和polyIgR）。

FcRγ（注意：這里“R”字母后面的希臘字母代表的是結(jié)構(gòu)亞基，跟名字的希臘字母不同！）是一種同二聚體，由兩個(gè)二硫鍵連接。 每個(gè)多肽由一個(gè)5個(gè)氨基酸的胞外結(jié)構(gòu)域、一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和一個(gè)42個(gè)氨基酸的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域組成， FcRγ是所有多鏈?zhǔn)荏w的共享亞基。

FcRβ是一種4次跨膜結(jié)構(gòu)域多肽，與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表達(dá)的多鏈 FcR相關(guān)。FcRn是一種獨(dú)特的MHC-I樣分子，但它可以結(jié)合IgG的Fc，而非識(shí)別pMHC。

03

FcR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

FcR和抗體單獨(dú)結(jié)合后不會(huì)觸發(fā)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，只有當(dāng)抗體和多價(jià)抗原聚集在細(xì)胞膜上，引起FcR的聚集交聯(lián)后才會(huì)誘發(fā)相關(guān)信號(hào)。

FcR可以觸發(fā)激活和抑制信號(hào)， 信號(hào)的性質(zhì)取決于FcR的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域和與之相關(guān)的受體亞基中包含的分子基序。

和其它免疫通路類似，激活信號(hào)的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)是免疫受體酪氨酸的激活基序（ITAM）由兩個(gè)YxxL基序組成，由6-8個(gè)可變氨基酸隔開。抑制信號(hào)的胞內(nèi)基序是免疫受體酪氨酸的抑制基序（ITIM）由單個(gè)YxxL基序組成，前面在Y-2 位置是一個(gè)松散保守的通常疏水殘基。

另外，F(xiàn)cRn和pIgR的胞內(nèi)基序可以使這些受體能夠通過上皮細(xì)胞的胞吞功能，使得IgG或IgA胞吞。

從功能來看，具有激活信號(hào)的FcR是：FcαRI、FcεRI、FcγRI、FcγRIIA、FcγRIIC、FcγRIIIA 和 FcγRIV。

具有抑制性信號(hào)的FcR是和IgG具有低親和力的家族的成員，稱為FcγRIIB。

作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的前提，F(xiàn)cR在細(xì)胞表面的聚集具有異質(zhì)性， 同源 聚集非常罕見。抗體抗原復(fù)合物與表達(dá)多種FcγR的細(xì)胞相互作用時(shí)，多種FcR會(huì)共聚集；另外免疫復(fù)合物也可將FcR與其他免疫受體（BCR或NK上的NKR）共結(jié)合。

總之，F(xiàn)cR可以產(chǎn)生各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的復(fù)合物，具體取決于與免疫復(fù)合物共參與的各種類型的受體的相對(duì)比例。

04

抗體和FcR的互相作用

大多情況下抗體本身沒有生物活性。 它們的Fab部分與抗原結(jié)合后，除極少數(shù)情況外，幾乎沒有生物學(xué)后果。

（特殊情況如：一些針對(duì)受體或配體治療性抗體可阻斷配體-受體相互作用，一些靶向受體的抗體可以模擬激動(dòng)劑）

為“中和”細(xì)菌毒素或病毒，抗體需要Fc與細(xì)胞表面受體結(jié)合，這些受體將免疫復(fù)合物運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞內(nèi)被降解。因此，大部分抗體的生物活性取決于表達(dá)FcR的細(xì)胞的功能特性。

當(dāng)抗體的Fab和Fc分別與抗原和細(xì)胞膜上的FcR結(jié)合時(shí)，抗體的作用就是細(xì)胞外的Linker的作用。

抗體Fc與FcR的結(jié)合是可逆的，并且親和力的大小不同。 高親和力FcR包括IgA、IgE受體； 低親和力FcR包括IgE和IgG受體。

IgG與FcγR的親和力取決于其Fc部分的糖基化。每條重鏈在其CH2結(jié)構(gòu)域中高度保守的N297殘基處具有一個(gè)共價(jià)連接的雙觸角N-糖，突變?cè)撐稽c(diǎn)可以 消除抗體與FcγR結(jié)合的能力。

但是，N297突變不影響IgG與FcRn的結(jié)合，這一點(diǎn)在藥物設(shè)計(jì)中尤其重要 。

05

FcR的組織分布

抗體通過FcR觸發(fā)的生物反應(yīng)的性質(zhì)主要取決于細(xì)胞類型， 因此抗體的作用也由FcR的組織分布決定。

FcR基本在所有髓系細(xì)胞表達(dá)。有些淋巴細(xì)胞也會(huì)表達(dá)，如B細(xì)胞、NK細(xì)胞和 NKT細(xì)胞。一些非造血細(xì)胞，如內(nèi)皮細(xì)胞和一些腫瘤細(xì)胞，也表達(dá)FcR。

FcRn由上皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和中性粒細(xì)胞表達(dá)。

FcR的生物學(xué)功能取決表 達(dá)FcR的細(xì)胞的功能。 所有細(xì)胞類型都可以內(nèi)吞，有些只能吞噬，更少能轉(zhuǎn)胞吞。 一些細(xì)胞可以分泌細(xì)胞毒性的顆粒，其他細(xì)胞可以分泌含有血管活性或促炎介質(zhì)的顆粒。 有些細(xì)胞可以分泌不同的細(xì)胞因子、趨化因子或生長(zhǎng)因子。

因此，F(xiàn)cR參與多種生物學(xué)功能。 包括病原體清除、毒素中和、抗原呈遞開始時(shí)的抗原捕獲、細(xì)胞毒性和炎癥反應(yīng)。

但是， FcR的 生物學(xué)功能不是由單個(gè)細(xì)胞而是由細(xì)胞群完成的。 這些細(xì)胞由各種細(xì)胞類型的混合物組成，F(xiàn)cR的生物學(xué)功能是在給定位置和給定時(shí)間參與反應(yīng)的許多細(xì)胞的生物學(xué)特性的結(jié)果。