藥物要想發(fā)揮作用必須要和相應(yīng)的靶標(biāo)結(jié)合， 藥物靶標(biāo)主要包括酶、受體、離子通道、激素和細(xì)胞因子等，與不同靶標(biāo)相結(jié)合發(fā)揮不同作用的小分子化合物有不同的叫法。

酶——抑制劑（inhibitor）、激活劑（activator）

酶是生物體細(xì)胞產(chǎn)生的具有高度特異性和催化效能的蛋白質(zhì)或RNA，正是因?yàn)槊傅拇嬖冢矬w內(nèi)的化學(xué)反應(yīng)可以在極為溫和的條件下高效特異地進(jìn)行，酶促反應(yīng)是生命存在的一種內(nèi)在本質(zhì)。

有些小分子能夠與酶結(jié)合降低酶的催化活性，這類小分子稱為酶的 抑制劑（inhibitor） 。根據(jù)與酶結(jié)合形式的不同，抑制劑分為可逆性抑制劑和不可逆抑制劑。可逆性抑制劑通過(guò)非共價(jià)鍵（氫鍵、離子鍵、范德華力和疏水作用等）與酶結(jié)合而引起酶活力降低或是喪失，可用物理方法去除抑制劑而使酶復(fù)活。不可逆抑制劑通過(guò)共價(jià)鍵與酶結(jié)合而引起酶活力降低或是喪失，不可用物理方法去除抑制劑而使酶復(fù)活。阿司匹林（Aspirin）可與環(huán)氧化酶（COX）活性中心氨基酸殘基發(fā)生不可逆的共價(jià)反應(yīng)，使環(huán)氧化酶乙酰化而喪失活性，是典型的不可逆抑制劑。

根據(jù)與酶結(jié)合位點(diǎn)的不同，可逆性抑制劑又分為競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑、非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑和反競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。 競(jìng)爭(zhēng)性抑制（competitive inhibition）是指抑制劑與酶底物結(jié)構(gòu)類似、結(jié)合位點(diǎn)相同，二者競(jìng)爭(zhēng)性與酶結(jié)合，當(dāng)抑制劑濃度遠(yuǎn)大于底物濃度時(shí)，主要產(chǎn)生酶-抑制劑復(fù)合物（EI），無(wú)法得到產(chǎn)物，酶促反應(yīng)被抑制。磺胺類抗菌藥物（SAs）就是典型的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，SAs與二氫葉酸合成酶底物對(duì)氨基苯甲酸（PABA）結(jié)構(gòu)類似，當(dāng)SAs體內(nèi)濃度遠(yuǎn)大于PABA時(shí)，二氫葉酸合成酶底物結(jié)合位點(diǎn)便會(huì)被SAs占據(jù)，PABA無(wú)法被酶利用合成二氫葉酸，進(jìn)而細(xì)菌的葉酸合成受阻，生長(zhǎng)繁殖受到抑制。

非競(jìng)爭(zhēng)性抑制（noncompetitive inhibition） 是指抑制劑與酶的非活性部位結(jié)合，形成酶-抑制劑復(fù)合物（EI）后再與底物結(jié)合形成酶-底物-抑制劑復(fù)合物（ESI）；或是酶與底物結(jié)合，形成酶-底物復(fù)合物（ES）后再與抑制劑結(jié)合形成酶-底物-抑制劑復(fù)合物（ESI），不管是哪種形成方式，得到的中間體ESI都無(wú)法分解形成產(chǎn)物，酶促反應(yīng)被抑制。全球首款神經(jīng)纖維瘤治療藥物司美替尼就是非 ATP 競(jìng)爭(zhēng)性的 MEK1/2 抑制劑，司美替尼與ATP都可與MEK激酶結(jié)合，互不影響，但形成的ESI中間體無(wú)法分解生成產(chǎn)物，最終表現(xiàn)為酶活性受到抑制。

反競(jìng)爭(zhēng)性抑制（uncompetitive inhibition） 是指抑制劑只有在底物與酶結(jié)合形成底物-酶復(fù)合物（ES）之后才能與之結(jié)合形成酶-底物-抑制劑復(fù)合物（ESI），ESI無(wú)法分解形成產(chǎn)物，酶促反應(yīng)被抑制。肼類化合物對(duì)胃蛋白酶的抑制作用，氰化物對(duì)芳香硫酸酯酶的抑制作用、L-苯丙氨酸和L-精氨酸等多種氨基酸對(duì)堿性磷酸酶的抑制作用都屬于反競(jìng)爭(zhēng)性抑制。

此外，還有 變構(gòu)抑制（allosteric inhibition），該類 抑制劑與酶活性中心以外的某一部位特異結(jié)合，引起酶蛋白分子構(gòu)象變化，導(dǎo)致活性位點(diǎn)處的結(jié)構(gòu)改變，從而無(wú)法結(jié)合底物并催化反應(yīng)。用于治療斑塊狀銀屑病，全球首款獲批上市的TYK2抑制劑氘可來(lái)昔替尼就是一款變構(gòu)抑制劑。

生物體內(nèi)還有一類酶在細(xì)胞內(nèi)合成或初分泌時(shí)只是酶的無(wú)活性前體，此前體物質(zhì)稱為酶原，能使無(wú)活性酶原轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚悦傅男》肿踊衔锓Q為酶的 激活劑（activator） 。華領(lǐng)醫(yī)藥降糖創(chuàng)新藥多格列艾汀就是全球首個(gè)葡萄糖激酶激活劑。

受體——激動(dòng)劑（agonist）、拮抗劑（antagonist）、反向激動(dòng)劑（reverse agonist）

受體是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能識(shí)別結(jié)合生物活性分子并能引起細(xì)胞功能變化，由糖蛋白或脂蛋白構(gòu)成的生物大分子。受體能夠通過(guò)與配體結(jié)合，辨認(rèn)和接收某一特定信號(hào)，將其準(zhǔn)確無(wú)誤地放大并傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，從而啟動(dòng)一系列胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生特定的生物效應(yīng)。

有些小分子能夠與受體結(jié)合并使其激動(dòng)，表現(xiàn)出相應(yīng)的生理效應(yīng)或藥物作用，這類小分子稱為受體的激動(dòng)劑（agonist）。沙丁胺醇、克倫特羅等就是典型的受體激動(dòng)劑，能夠激動(dòng)分布在氣道平滑肌上的β?受體產(chǎn)生支氣管擴(kuò)張作用，用來(lái)治療哮喘。

有些小分子與受體結(jié)合后不引起生物學(xué)效應(yīng)，但能夠阻斷該受體激動(dòng)劑介導(dǎo)的作用，這類小分子稱為受體的拮抗劑（antagonist）。拮抗劑產(chǎn)生效應(yīng)必須有激動(dòng)劑存在，拮抗劑也分為競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑和非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑。競(jìng)爭(zhēng)性拮抗（competitive antagonism）是指拮抗劑與激動(dòng)劑競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合受體同一部位，拮抗劑與受體結(jié)合后可阻止激動(dòng)劑的結(jié)合。當(dāng)激動(dòng)劑濃度固定，提高拮抗劑濃度可以逐漸抑制激動(dòng)劑產(chǎn)生的效應(yīng)，直至完全阻止；反之，足夠高濃度的激動(dòng)劑可以移除一定濃度的拮抗劑作用，仍然可以達(dá)到單獨(dú)使用激動(dòng)劑時(shí)的最大效應(yīng)。戒毒藥納曲酮是一種競(jìng)爭(zhēng)性受體拮抗劑，可阻斷內(nèi)源性阿片類藥物的作用。非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗（noncompetitive antagonism）是指拮抗劑與激動(dòng)劑結(jié)合受體的部位不同，但拮抗劑與受體結(jié)合后可妨礙激動(dòng)劑的結(jié)合，即使不斷提高激動(dòng)劑的濃度，也不能達(dá)到單獨(dú)使用激動(dòng)劑時(shí)的最大效應(yīng)。治療中重度至重度阿爾茨海默型癡呆藥物美金剛就是一種非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑。

有些受體在沒(méi)有激動(dòng)劑的情況下能夠自主活化產(chǎn)生效應(yīng)，此為受體的固有活性。能夠抑制受體固有活性的小分子化合物稱為受體的反向激動(dòng)劑（reverse agonist）。反向激動(dòng)劑有親和力，無(wú)內(nèi)在活性，與受體結(jié)合后不激動(dòng)受體，但能拮抗受體的固有活性，使受體不發(fā)揮作用，產(chǎn)生與激動(dòng)劑作用方向相反的效應(yīng)。精神類藥物匹莫范色林就是一種選擇性血清素受體反向激動(dòng)劑，能夠選擇性地靶向5-HT2A受體，降低其基礎(chǔ)活性，從而減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮程度，降低出現(xiàn)幻覺(jué)或妄想的風(fēng)險(xiǎn)。

離子通道——阻滯劑（blocker）

離子通道是細(xì)胞膜中的跨膜蛋白質(zhì)分子在脂質(zhì)雙分子層中構(gòu)成具有高度選擇性的親水性孔道，能選擇性通透某些離子。根據(jù)門(mén)控方式的不同，分為電壓門(mén)控離子通道、配體門(mén)控離子通道和機(jī)械門(mén)控離子通道。有些小分子可以阻止離子通道的開(kāi)放，這類小分子稱為離子通道的阻滯劑（blcoker）。離子通道阻滯劑藥物臨床應(yīng)用廣泛，如治療高血壓的鈣離子通道阻滯劑氨氯地平，抗心律失常的鉀離子通道阻滯劑多非利特，有局麻作用的鈉離子通道阻滯劑苯佐卡因等。

激素、細(xì)胞因子——激動(dòng)劑（agonist）、抑制劑（inhibitor）

激素是內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生的一類具有高效能信息傳遞作用的化學(xué)物質(zhì)。細(xì)胞因子是免疫細(xì)胞和某些非免疫細(xì)胞經(jīng)刺激而合成、分泌的一類具有廣泛生物學(xué)活性的小分子蛋白質(zhì)。激素和細(xì)胞因子一般通過(guò)與相應(yīng)受體結(jié)合，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)程序，從而產(chǎn)生相應(yīng)的生物效應(yīng)。對(duì)能夠增強(qiáng)激素和細(xì)胞因子效應(yīng)的小分子稱為激動(dòng)劑（agonist），對(duì)能夠減弱激素和細(xì)胞因子效應(yīng)的小分子稱為抑制劑（inhibitor），該部分對(duì)小分子化合物分類比較籠統(tǒng)。

總結(jié)

雖然作用靶點(diǎn)種類不同，小分子化合物的分類不同，但這些分類并不是絕對(duì)的，相互之間是有交叉聯(lián)系的。究其原因是生命的復(fù)雜性，有些靶點(diǎn)身兼數(shù)職，在生物體內(nèi)扮演著多重角色，如受體酪氨酸激酶既是受體，又是激酶，能夠同配體結(jié)合發(fā)揮受體作用，又能將靶蛋白的酪氨酸殘基磷酸化發(fā)揮激酶作用；N-乙酰膽堿受體既是受體，又是離子通道，能夠識(shí)別信號(hào)分子發(fā)揮受體作用；又能控制離子進(jìn)出細(xì)胞發(fā)揮離子通道作用。這可能也是科研人員經(jīng)常混淆抑制劑、激活劑、激動(dòng)劑、拮抗劑、反向激動(dòng)劑和阻滯劑的原因，希望本文能給科研人員帶來(lái)幫助。