前言

自免靶點藥物是指針對自身免疫性疾病的藥物，這些藥物通過作用于相關的生物靶點來調節免疫系統的功能。近年來，隨著對自身免疫疾病機制的深入理解，這一領域的藥物開發取得了顯著進展。

前有阿達木單抗登頂“藥王”，現有度普利尤單抗強勢增長，自免藥物市場方興未艾，藥企紛紛加注潛力靶點，一場治愈自身免疫性疾病的競賽正在熱火朝天地開展。

自免賽道 千億級藍海市場

盡管腫瘤是第一大疾病領域，市場空間廣闊，但由于抗腫瘤新藥研發風險大、成本高，再加上全球藥企的爭相涌入、同質化問題凸顯，早已是紅海競爭。

事實上，僅次于腫瘤賽道的自身免疫賽道市場蛋糕也不小。根據弗若斯特沙利文數據，2022年全球自免藥物市場規模約1323億美元，預計至2030年全球市場規模將達到1767億美元。

自免疾病領域不僅市場增速快，而且時常見證多個“百億美元分子”重磅藥物的誕生。2023年全球藥品銷售額TOP10中，3款為自免類藥物，合計銷售額達484億美元，包括賽諾菲/再生元的Dupixent，艾伯維的Humira，強生的Stelara。

2023年全球藥品銷售額TOP10藥物

自免疾病靶向制劑

自身免疫性疾病（AID）是由于機體免疫系統錯誤地攻擊正常細胞而引起的一類疾病。常見的自身免疫性疾病包括類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化癥等。研究表明，炎癥因子的異常表達在這些疾病的發生和發展中起著關鍵作用。

自身免疫疾病的治療，過去主要是非甾體抗炎藥、傳統改善病情抗風濕藥、糖皮質激素等傳統的抗炎治療。隨著醫學技術的持續發展，目前自免疾病領域常用的創新藥已經轉變為創新靶向制劑，也就是抗TNF（腫瘤壞死因子）制劑、抗IL（白介素）制劑和JAK1抑制劑等。

傳統抗炎藥和創新藥針對自免疾病的治療現狀對比

實際上，在自免領域，無論是大分子還是小分子領域已經涌現出不少科學家持續探索，熱門靶點更是有不少藥企角逐亮相。一起來了解當下的熱門藥物靶點。

自身免疫疾病熱門靶點

主要靶點及相關藥物

01. TNF相關

TNF-α是一種主要的促炎細胞因子，靶向TNF-α的單克隆抗體，如英夫利昔單抗（Infliximab）和阿達木單抗（Adalimumab），已經在多種自身免疫疾病中取得了良好的臨床效果。

TNF-α和TNFR結合，通過激活下游信號通路發揮調控作用。TNF-α不適當或過度激活與慢性炎癥有關，并導致自身免疫性疾病如類風濕關節炎、炎癥性腸病、銀屑病和非感染性葡萄膜炎的發展。

目前，國內已有多款靶向TNF-α的藥物獲批上市(詳見下表)，此外，還有一些TNF-α抑制劑藥物正處于臨床試驗階段。

OX40信號通路在多種免疫相關疾病中扮演了重要角色，OX40是一種屬于腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族的共刺激分子，OX40通過與OX40L結合導致T細胞活化以及效應功能增強。OX40/OX40L阻斷可改善自身抗原特異性T細胞反應并降低自身免疫性疾病中的免疫活性。因此，阻斷 OX40/OX40L通路對于治療自身免疫性疾病具有重要意義。

目前正在針對OX40或OX40L自免領域的臨床試驗中，進度較快的分別是安進/協和麒麟的rocatinlimab，及賽諾菲的amlitelimab。

此外，TNF家族成員TL1A/DR3信號在黏膜免疫中扮演關鍵角色，影響T細胞亞群如Th1、Th2、Th17和Th9，以及調節性淋巴細胞和ILC2、ILC3。而阻斷TL1A可能對多種由不同T效應免疫表型主導的慢性炎癥性疾病具有治療價值。臨床已驗證其可用于炎癥性腸病（IBD）治療。

目前，全球正在研發的TL1A項目中臨床開發進度最快的是羅氏TL1A抗體RVT-3101和默沙東以108億美元現金收購Prometheus的MK-7240，均已進入臨床Ⅲ期。

近兩年，多家MNC巨頭已完成針對TL1A靶點的交易。2024年6月，艾伯維宣布獲得明濟生物TL1A抗體FG-M701的全球開發、生產和商業化的獨家許可權，交易額高達17.1億美元。由此可見，TL1A靶點已成為自身免疫和IBD領域中的熱門研究焦點。

02. 白介素靶點

多個藥物上市，研究前景廣泛

自免行業的白介素靶點主要包括IL-17、IL-23、IL-2、IL-6等。白介素靶向藥物最主要針對的適應癥是銀屑病，在銀屑病領域頭對頭擊敗TNF-α單抗。自免藥物包括靶向IL-6的托西利珠單抗、靶向IL-12/23的烏司奴單抗、靶向IL-17A的司庫奇尤單抗和靶向IL-23的古塞奇尤單抗。

IL-17

IL-17細胞因子，包括IL-17A和IL-17F，在IBD的發病機制中發揮重要作用。目前，全球共上市5款靶向IL-17A/IL-17RA藥物，即司庫奇尤單抗、依奇珠單抗、尼塔奇單抗、布羅利尤單抗和比吉利珠單抗。其中，司庫奇尤單抗、依奇珠單抗和布羅利尤單抗已在國內獲批，比吉利珠單抗也已在國內申報上市。截至目前，國內IL-17靶點藥物適應癥以銀屑病、強直性脊柱炎和中軸型脊柱關節炎為主。

近期，FDA剛批準IL-17A/IL-17F抑制劑Bimzelx用于治療活動性銀屑病關節炎（PsA）成人患者、有客觀炎癥癥狀的活動性非放射學中軸型脊柱關節炎（nr-axSpA）成人患者以及活動性強直性脊柱炎（AS）成人患者。該藥物是第一個被批準用于治療這三種適應癥的IL-17A/IL-17F抑制劑（PsA、nr-axSpA、AS）。

IL-12/IL-23

由樹突狀細胞產生的IL-12和IL-23均屬于IL-12家族，在慢性炎癥性疾病的發病機制中發揮重要作用。IL-23和IL-12共用p40亞基，但IL-23更廣泛地參與自身免疫性疾病的發病機制。通過靶向IL-12/IL-23p40或IL-23p19，可以阻斷IL-23信號。IL-23的阻斷可有效治療銀屑病和PsA。

目前全球有4種IL-23抗體藥物獲批，分別為烏司奴單抗、古塞奇尤單抗、替拉珠單抗及瑞莎珠單抗，其中前3款藥物已在國內獲批，瑞莎珠單抗在國內的上市申請已獲批受理。

9月26日，CDE官網顯示，信達生物自研的1類新藥—重組抗白介素23p19亞基（IL-23p19）抗體匹康奇拜單抗申報上市，用于治療中重度斑塊狀銀屑病。該藥物是首款遞交上市申請的由中國企業自主研發的IL-23p19靶向藥物。

IL-2

IL-2最早于1976年被發現，事實上已經是一個比較成熟的抗癌靶點。IL-2是對免疫系統具有多效作用的關鍵細胞因子之一。IL-2通過與其受體結合，發揮信號調節作用。IL-2與IL-2R親和力的不同，決定了不同的下游信號傳導，影響了最終塑造效應T細胞、Treg細胞，NK細胞等細胞的功能活性，這也為免疫相關疾病的治療提供了重要思路。

IL-2在免疫反應中的作用

20世紀90年代，許多企業開始發力工程化IL-2，改變IL-2與不同受體亞單位的親和力，從而增加活力，降低毒性，主要類型包括IL-2 muteins，聚乙二醇化IL-2，IL-2-抗IL-2免疫復合體和IL2-CD25融合蛋白。從工程化IL-2全球進展來看BMS、賽諾菲、羅氏等紛紛在這一領域布局。在國內，針對IL-2靶點的布局，以恒瑞醫藥（SHR-1916和RS2102）、信達生物IBI363、君實生物LTC002等為代表。

03.B細胞相關

針對B細胞的靶點包括CD20、補體系統以及FcRn等。其中CD20蛋白位于B細胞質膜表面，針對CD20的抗體能直接誘導免疫系統對于B細胞的殺傷，在血液瘤和自身免疫病治療中有廣泛應用。FcRn位于內皮細胞表面，能夠結合并延長引起自身免疫性疾病的抗體的半衰期。通過單抗靶向補體系統的蛋白，可以減少補體系統對自身組織細胞的殺傷。

CD3

CD3蛋白是一種存在于人類T細胞和B細胞表面的蛋白質。在T細胞識別和應答外來抗原的過程中起著重要作用，是T細胞免疫應答的關鍵組成部分。

TCR-CD3 蛋白復合物

CD3重磅交易

CD3 抗體以及相關的生物制劑在腫瘤免疫治療方面展現出了良好的前景。另一方面，擴展到自免疾病這一更廣大的市場。近期嘉和生物GB261、同潤生物CN201紛紛出海也再次驗證了這款靶點的巨大潛力。8月5日，嘉和生物就CD20/CD3雙抗GB261與TRC 2004達成4.5億美元加股權的海外授權協議，雙方合作將主要集中探索GB261在自免疾病方面的潛力，嘉和當日漲幅便11.57%。

CD20

CD20屬于跨膜4結構域家族A（MS4A）蛋白家族，分子量為33-37KDa的非糖基化蛋白。

CD20僅在pro-B細胞到記憶B細胞譜系中表達，不在漿細胞中表達。過去幾十年，抗CD20療法一直是B細胞耗竭的主要工具。

CD20因其治療領域的廣泛性，不僅擁有B細胞腫瘤治療研發者的愛戴，又得到自體免疫開發者的青睞。自1997年利妥昔單抗上市以來，抗CD20單抗發展迅速，已經出現了大量相關靶點的新藥及仿制藥。目前以此為靶點的單抗包括利妥昔單抗（商品名：美羅華）、替伊莫單抗（商品名：澤娃靈）、托西莫單抗（商品名：BEXXAR）、奧法木單抗（商品名：Arzerra）、奧瑞珠單抗（商品名：Ocrevus）以及奧妥珠單抗（商品名：Gazyva）。治療的領域包括淋巴瘤、白血病和某些自體免疫疾病等。

FcRn

FcRn是一種位于細胞膜表面的IgG抗體受體，主要在內皮細胞中表達。FcRn通過結合IgG的Fc部分，阻止IgG在體內的自然代謝，延長了IgG的作用時間。通過靶向FcRn的藥物可以促進IgG降解，起到治療自身免疫疾病的效果。目前該類藥物主要應用于重癥肌無力治療。

目前，全球已有兩款FcRn單抗獲得FDA批準上市：Argenx/再鼎的efgartigimod和優時比的rozanolixizumab，均已獲批重癥肌無力適應癥。還有一些 FcRn 靶點抗體類藥物也在臨床試驗進程中，據不完全統計，目前進展靠前的在研FcRn藥物具體信息總結如下：

2024年7月25日，Argenx發布二季度財報，FcRn靶向Efgartigimod加速放量，二季度銷售額4.78億美元，同比增長78%，環比增長20%！

04.激酶靶向

JAK家族的酪氨酸激酶（如JAK1、JAK2、JAK3及TYK2）在多種細胞因子信號傳導中起關鍵作用，尤其是在自身免疫疾病中。JAK抑制劑（如托法替尼、巴瑞替尼等）已經被批準用于類風濕關節炎和其他多種自身免疫疾病的治療。

截至2023年11月底，全球共有14款JAK抑制劑新藥獲批上市，烏帕替尼（JAK1）、托法替布（泛JAK）兩大單品在AS/IBD/RA/PsA/JIA等自免類大適應癥領域均有所布局，其余產品主要集中覆蓋IBD、RA、皮炎、骨髓纖維化等領域。國內管線中，江蘇恒瑞的艾瑪昔替尼（JAK1）針對AS與RA的適應癥已分別于2023年8及2023年11月申報NDA，澤璟生物的杰克替尼（JAK1/JAK2/ALK2）針對RA適應癥的管線已進入III期臨床，凌科藥業、無錫福祈與杭州高光針對RA布局的管線也均進入III期臨床。

除JAK抑制劑外，布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑也有望通過調節 B 細胞功能來改善自身免疫性炎癥。目前正在研究BTK抑制劑在各種自身免疫性疾病中的應用，包括 RA、MS、pSS 和SLE。

總結

白介素與JAK逐漸替代TNF-α，成為新一代自免藥品布局的熱門靶點。2021年至今，有多款JAK抑制劑集中獲批上市，自免藥物領域延續高景氣發展態勢，靶點布局呈現明顯代際。

Insight、開源證券研究所

隨著對自身免疫疾病機制的進一步理解，新的靶點和治療策略不斷涌現。未來的研究方向包括：

• 發現新的生物標志物以指導治療
• 開發新型靶向藥物，尤其是針對尚未有效治療的疾病表型
• 結合多種治療機制改善患者的治療反應和生活質量

總之，自免靶點藥物的研究與開發代表了自身免疫性疾病治療領域的重要進展，期待未來將繼續推動個體化治療的發展和新的靶點發現，以改善患者的治療效果和生活質量。