傳統(tǒng)小分子藥物

糖皮質(zhì)激素 (GC)幾乎可以作用于所有類型的細(xì)胞，尤其是免疫細(xì)胞。GC可以和細(xì)胞內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體GR結(jié)合，產(chǎn)生抑制信號抑制中性粒細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞、Th1、Th2、Th17和Tfh等免疫細(xì)胞。

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（如環(huán)孢素和他克莫司）是強(qiáng)效且相對選擇性的T細(xì)胞抑制劑，通過限制NFAT家族的磷酸化起作用。它們對已經(jīng)激活的細(xì)胞毒性T細(xì)胞、粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的影響很小。

甲氨蝶呤最初是作為抗葉酸化療藥物而開發(fā)。但最近發(fā)現(xiàn)其可以通過對JAK1/2通路的抑制發(fā)揮抗炎作用。甲氨蝶呤可以抑制pSTAT5磷酸化，從而抑制所有Th通路相關(guān)的細(xì)胞因子，包括IL-4、IL-13、IL-17、IFN-γ、TNF-α和GM-CSF。

霉酚酸酯對活化淋巴細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞抑制作用，同時降低所有Th通路相關(guān)的細(xì)胞因子。霉酚酸酯可防止B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞和IL-21刺激的B細(xì)胞，使其成為治療大皰性疾病的有吸引力的選擇。

硫唑嘌呤抑制嘌呤合成并調(diào)節(jié)rac1，在CD28存在下誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，可以導(dǎo)致廣泛的免疫抑制活性，影響所有Th亞群。

富馬酸二甲酯作用方式復(fù)雜，具有抗氧化和免疫調(diào)節(jié)功能。對樹突狀細(xì)胞成熟有抑制作用，并對T細(xì)胞分化、T細(xì)胞活性和細(xì)胞凋亡有影響。主要用在多發(fā)性硬化癥和牛皮癬中。

氨苯砜主要具有抗中性粒細(xì)胞作用，對 Th 亞群的影響有限。

羥氯喹在血液中的生理濃度太低，無法影響T或B細(xì)胞增殖，然而，在炎癥中，羥氯喹會改變Th1/Th2平衡，也可能降低Th17活性。對多種自身免疫性疾?。òɡ钳徍脱苎祝┯幸?。

新型小分子抑制劑

磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑

抑制PDE4會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生環(huán)磷酸腺苷，從而抑制促炎信號（如IL-6、IL-8、IL-13、TNF-α、IL-17、IL-22和IL-23等，同時增加IL-10等抗炎細(xì)胞因子。

PDE4有4種亞型，其中PDE4B和PDE4D是炎癥的主要驅(qū)動因素，而 PDE4A的作用有限。阿普斯特是首個獲批用于治療銀屑病的口服 PDE4 抑制劑，可抑制PDE4的所有亞型。治療銀屑病的羅氟司特和治療AD的克立硼羅等外用制劑的開發(fā)，最大限度地減少口服常見的胃腸道副作用。

JAK抑制劑

JAK家族由4個成員組成：JAK1、JAK2、JAK3 和 Tyk2。所有細(xì)胞因子受體都與一個或多個JAK相關(guān)聯(lián)，通過STAT二聚化、轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核和轉(zhuǎn)錄進(jìn)行下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

關(guān)于JAK信號通路可以看我們之前的文章《》

JAK1選擇性抑制劑包括upadacitinib、abrocitinib和povorcitinib，而JAK1/JAK2抑制劑包括ruxolitinib和baricitinib。Ritlecitinib是一種抗JAK3阻斷劑。抗Tyk2抑制由 deucravacitinib 進(jìn)行，而托法替尼是一種 panJAK 抑制劑。

TEC抑制

酪氨酸蛋白激酶TEC由造血肝細(xì)胞和腎細(xì)胞表達(dá)，并調(diào)節(jié)Th細(xì)胞活性。TEC激酶在活化的T細(xì)胞中上調(diào)，尤其是在Th2細(xì)胞中。該領(lǐng)域的藥物基本上是靶向BTK和TEC的雙靶抑制劑。其中，賽諾菲的PRN1008，也稱為Rilzabrutinib，主要用于治療自免疾病，如天皰瘡、免疫性血小板減少癥（ITP）等。

生物制劑

Th17通路目前生物制劑中最常被生物制劑靶向的選擇。Risankizumab、Guselkumab 和Tildrakizumab抑制IL-23可以抑制Th17細(xì)胞的發(fā)育。

抗IL17A生物制劑包括Secukinumab和Ixekizumab，另外Bimekizumab同時靶向IL-17A 和 IL-17F，Brodalumab是一種IL-17RA抑制劑，可阻斷 IL-17A、IL-17F、IL-17C 和 IL-17E 的信號傳導(dǎo)。

（關(guān)于IL-17通路的藥物，可以參考我們之前的文章《》和《》，以及《》）

未來療法展望

PD-1激動劑

PD-1激動劑，跟我們常見的抗體不同，反向的激活PD-1通路，提高PD-1信號，抑制免疫系統(tǒng)對自身組織的免疫反應(yīng)。鑒于接受抗 PD-1 治療的患者經(jīng)常出現(xiàn)白癜風(fēng)和其他皮疹，PD-1 激動劑可能會改善幾種免疫介導(dǎo)的皮膚病。JNJ-4703 目前正在進(jìn)行治療AD的II期臨床試驗。

布魯頓激酶（BTK）抑制劑

BTK是TEC激酶家族中的關(guān)鍵酶，通過介導(dǎo)來自受體（如B細(xì)胞受體和 MC中的IgE 受體FcεRI）的信號來刺激各種免疫細(xì)胞的活性。

在自免中，BTK促進(jìn)自身反應(yīng)性B細(xì)胞的激活和分化，使其成為產(chǎn)生自身抗體的細(xì)胞，BTK的表達(dá)與自免疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，尤其是大皰性皮膚病。下一代BTK抑制劑，包括Fenebrutinib、Remibrutinib、Rilzabrutinib和Tirabrutinib，正在進(jìn)行治療慢性自發(fā)性蕁麻疹和天皰瘡方面的研究。

IL-21受體抑制劑

IL-21在驅(qū)動CD4+ T細(xì)胞分化為Th17過程中起著關(guān)鍵作用，并誘導(dǎo)T 細(xì)胞CXCR5的表達(dá)，這對Tfh的發(fā)育和生發(fā)中心的形成至關(guān)重要。IL-21的主要來源包括Th17和Tfh 細(xì)胞，其次是NK細(xì)胞。

研究表明IL-21參與各種炎癥性皮膚病的發(fā)病機(jī)制，如AD、扁平苔蘚、牛皮癬和經(jīng)典自身免疫性疾病，包括紅斑狼瘡、天皰瘡、干燥綜合征和系統(tǒng)性硬化癥。

IL-22受體抑制劑

IL-22在嚴(yán)重AD皮膚中高度存在。在慢性AD中，Th2信號傳導(dǎo)轉(zhuǎn)變?yōu)?Th1、Th22和Th2的混合激活。IL-22會誘發(fā)皮膚棘皮癥。

IL-22阻斷僅在嚴(yán)重AD患者中表現(xiàn)出臨床療效。

IL-31抑制劑

“瘙癢”細(xì)胞因子IL-31由免疫細(xì)胞和皮膚細(xì)胞產(chǎn)生，尤其是在AD 中產(chǎn)生的更多。它會刺激角質(zhì)形成細(xì)胞增殖，臨床表現(xiàn)為苔蘚化。

OX40/OX40L抑制劑

OX40-OX40L抑制劑是為治療AD而開發(fā)。OX40是一種T細(xì)胞共刺激信號，主要由效應(yīng)T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表達(dá)。其配體存在于巨噬細(xì)胞、活化的B細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和活化的抗原呈遞細(xì)胞中。

OX40L與OX40的結(jié)合會誘導(dǎo)Th1和Th2增殖和存活、細(xì)胞因子產(chǎn)生及記憶T細(xì)胞的發(fā)育。OX40在角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生IL-33時表達(dá)，其調(diào)節(jié)Tfh 分化的功能可能在多種自身免疫性疾病（如狼瘡）中發(fā)揮作用。

IL-2突變蛋白

IL-2可激活Treg作為炎癥免疫細(xì)胞。IL-2突變蛋白對CD122的親和力降低，表現(xiàn)出更強(qiáng)的Treg誘導(dǎo)能力，而對其他免疫細(xì)胞的影響較小。而Treg可以抑制所有Th通路

IL-15/IL-15R抑制劑

中和IL-15或IL-15R是抑制分泌IFN-γ的記憶T細(xì)胞的一種有前途的策略。小鼠實驗表明，使用IL-15阻斷劑可逆轉(zhuǎn)小鼠的白癜風(fēng)。目前尚無關(guān)于皮膚病學(xué)人體試驗的數(shù)據(jù)。

新生兒Fc受體 (FcRn)抑制劑

FcRn調(diào)節(jié)IgG的運(yùn)輸、分布和持久性。作為一種治療劑，抗FcRn 可以降低致病抗體的半衰期，類似于血漿置換和免疫吸收?？笷cRn 已被證實能減少天皰瘡中的橋粒芯蛋白特異性B細(xì)胞。