導讀

近年來，基因療法可謂相當火爆，尤其在罕見病領域為許多患者帶來了新的希望。由于基因療法在罕見病治療領域的不斷突破，使得全球范圍內多個基因療法產品得以成功上市。

然而，這兩天傳來一個不好的消息，7名患有罕見神經退行性疾病的兒童患者，在接受Bluebird生物的基因療法Skysona治療后，竟相繼發展出了血癌。

這無疑使得基因療法的安全性、有效性在患者心里打上了一個大大的問號。

齊 萱 | 撰文

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7名兒童接受基因療法后，患上血癌

近日，一項發表在《新英格蘭醫學雜志》上的研究將藍鳥生物（Bluebird bio）的Skysona基因療法推向了輿論的風口浪尖。

該研究結果顯示， 在接受Skysona治療后的7名男童中，后來均發展出了血液癌癥。

據悉，這7名患者均來自一項涉及67名腦腎上腺腦白質營養不良（CALD）男童的Skysona研究。

研究人員稱，在治療后的數月乃至數年里，其中6名患者在接受Skysona治療后的14至92個月內，被診斷出患有骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，簡稱MDS）；另一名患者則在57個月時被診斷為急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，簡稱AML）。

6名發展為MDS的患者隨后接受了干細胞移植治療，不幸的是其中一人因移植物抗宿主?。╣raft-versus-host disease）死亡，另外5人接受了干細胞移植，5人中4人未再出現MDS或CALD癥狀復發?；加邪籽〉哪型瘎t在接受干細胞移植后也存活了下來，且對移植治療反應良好。

CALD，全稱為兒童腦型腎上腺腦白質營養不良（Cerebral Adrenoleukodystrophy），是一種罕見的神經退行性疾病。主要影響年幼兒童，導致進行性、不可逆的神經功能喪失和死亡。該病與脂質代謝異常有關，具體為ABCD1基因突變導致的過氧化物酶體功能障礙，進而影響長鏈脂肪酸的β-氧化過程。

實際上，對于這7名患有CALD的兒童而言，在Skysona問世之前，CALD沒有任何特效藥物，該病會導致大腦進行性退化，如果不進行治療，患兒通常會在十幾歲時死亡，所以Skysona療法也相當于是這些患兒的救星。

然而，正是接受了Skysona療法后，這七位患兒相繼患上血癌，好不容易抓住一根救命稻草，到頭卻患上了血癌，這不免引發大眾對于Skysona基因療法的擔憂。

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基因療法Skysona問題出在了哪里？

Skysona療法是一種一次性基因療法，該療法使用患者自己的造血干細胞進行基因修飾，然后回輸到患者體內，以糾正ABCD1基因突變并恢復長鏈脂肪酸的β-氧化過程。其工作原理是 將ABCD1基因的功能性拷貝傳遞給患者的造血干細胞，從而促進成熟單核細胞的產生，這些單核細胞能夠表達功能性ALDP蛋白，而ALDP在極長鏈脂肪酸的分解中起著重要作用。

2022年9月，美國食品藥品監督管理局（FDA）授予Skysona加速批準，用于減緩4至17歲患有CALD的早期患兒的神經功能障礙進展。

在Skysona獲得監管批準所依據的II/III期試驗中，Skysona在24個月內顯示出強大的主要功能性殘疾無生存期。

在安全性方面，這項試驗檢測到了惡心、嘔吐和發熱性中性粒細胞減少癥等輕度毒性反應。3級或4級不良事件包括淋巴細胞減少癥、血小板減少癥和低鉀血癥。

Skysona的標簽上帶有關于血液惡性腫瘤的警告，包括“危及生命的”MDS病例。這些并發癥似乎是由Skysona慢病毒載體整合到原癌基因中引起的，這與《新英格蘭醫學雜志》研究中的記錄相似。

事實上，對于繼發性血癌的擔憂并非空穴來風。在Skysona獲批前約一年，即2021年8月，FDA曾因其一名患者治療后出現MDS而對該療法的發展計劃實施了臨床擱置。然而，在2022年6月的一次咨詢委員會會議上，一個外部專家小組一致支持藍鳥生物，認為Skysona的益處大于其風險。

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藍鳥生物面臨巨大的壓力

“這些令人擔憂的事件，提高了為腦腎上腺腦白質營養不良提供Skysona自體基因療法的門檻。” 美國心肺血液研究所轉化干細胞生物學部門主任Cynthia Dunbar評論道。

波士頓兒童醫院資深醫師、基因治療項目臨床研究醫學主任Christine Duncan則認為， “Skysona仍然有其作用?！?/p>

就在上周三研究結果公布前不到一個月，有消息稱患者已開始接受藍鳥生物另一種基因療法Lyfgenia的輸注，用于治療鐮狀細胞病。目前，尚不清楚這些新的安全性信號是否會對藍鳥生物的產品組合產生深遠影響。

截至9月底，共有41名患者已開始接受藍鳥生物三種療法之一的治療過程，該公司預計第四季度還將有40名患者接受治療。這些患者的接受度對藍鳥生物至關重要，因為過去兩年該公司一直面臨持續的融資問題。9月24日，藍鳥生物宣布計劃裁員約四分之一。

藍鳥生物對外表示，“Skysona治療CALD患者或確診CALD后考慮基因治療患者的福祉是我們的首要任務。始終致力于確保治療醫生能夠獲得最新的安全信息，以支持明智的決策?！?/p>

這一系列事件無疑為基因療法的安全性和有效性敲響了警鐘，也提醒醫藥行業在追求醫學進步的同時，必須時刻關注患者的安全與健康。

參考資料

1.New data underline cancer risk of Bluebird therapy for brain disease

https://www.biopharmadive.com/news/new-data-underline-cancer-risk-of-bluebird-therapy-for-brain-disease/729399/

2.7 Children Receiving Bluebird’s Gene Therapy Developed Blood Cancers: Study

https://www.biospace.com/drug-development/7-children-receiving-bluebirds-gene-therapy-developed-blood-cancers-study

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