藍(lán)鳥生物(Bluebird Bio)，這家昔日市值一度觸摸到300億美元的基因療法獨(dú)角獸，如今市值已經(jīng)只有不到1億美元了，距離巔峰只剩下不足0.5%。

近期的導(dǎo)火索歸咎于周三在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的一項(xiàng)最新研究。在臨床試驗(yàn)中接受 Bluebird Bio基因療法 Skysona 的 67 名兒童中，有 7 名最終患上血癌。這意味著自 2022 年 6 月以來，又有四名患者患上了血癌。

Skysona是藍(lán)鳥生物研發(fā)的一款治療早期腦腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（CALD）的藥物。當(dāng)時(shí)Skysona的臨床項(xiàng)目中，有三名患者出現(xiàn)MDS，據(jù)信是由藍(lán)鳥公司使用的lentid病毒載體引起的，該載體可將一個(gè)功能性的ABCD1基因傳遞到人類基因組中。Skysona 的標(biāo)簽上已經(jīng)帶有警告，稱基因療法可能會激活致癌基因，從而導(dǎo)致血癌。

對3例癌癥病例的擔(dān)憂使FDA在批準(zhǔn)Skysona療法之前舉行了外部顧問聽證會。在2022年6月的咨詢委員會會議上，專家組一致投票支持Skysona，認(rèn)為其治療CALD的有效性證據(jù)令人信服，Skysona的好處大于風(fēng)險(xiǎn)。2022年9月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn) Skysona（也稱為 eli-cel），用于減緩患有早期活動性大腦腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的 4 至 17 歲男孩的神經(jīng)功能障礙進(jìn)展。

此次《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的主要論文顯示，共有67名患者接受了Skysona治療，其中有7名患者在治療后出現(xiàn)了血液系統(tǒng)癌癥。七個(gè)血液惡性腫瘤病例中有六例被診斷為骨髓增生異常綜合征（MDS），這種疾病是一種罕見的神經(jīng)退行性疾病，病例在Skysona治療后14至92個(gè)月之間出現(xiàn)。第七例兒童患者接受治療后在57個(gè)月時(shí)被診斷出急性髓系白血?。ˋML）。

隨后，這六名患者接受了干細(xì)胞移植治療，其中一例死于疑似移植物抗宿主病。第七名患者正在等待干細(xì)胞移植。

研究人員表示，新出現(xiàn)的血癌與癌癥相關(guān)基因中的克隆載體插入有關(guān)，并且與某些感興趣位點(diǎn)的體細(xì)胞突變累積有關(guān)，包括KRAS、WT1和CDKN2A基因。

使用慢病毒載體的療法在某些情況下可能引發(fā)癌癥，但Skysona療法似乎帶來了更高的風(fēng)險(xiǎn)，推測這可能與治療中使用的慢病毒載體的設(shè)計(jì)有關(guān)。Skysona的慢病毒載體設(shè)計(jì)中包含了一個(gè)病毒啟動子，目的是促進(jìn)基因的強(qiáng)烈表達(dá)。然而，這種啟動子的一個(gè)潛在風(fēng)險(xiǎn)是可能誘發(fā)癌癥。

Bluebird bio還正在銷售另外兩種基因療法：一種名為Zynteglo，用于治療重度β地中海貧血；另一種名為Lyfgenia，用于治療鐮狀細(xì)胞病。這兩種療法使用了不同的慢病毒載體，含有不同的啟動子。

2023年12月8日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Lyfgenia的上市。Lyfgenia是一種用于治療12歲及以上伴有血管閉塞事件史的鐮狀細(xì)胞病患者的基因療法。

這種基因療法使用慢病毒載體進(jìn)行基因修飾，目的是使患者的造血干細(xì)胞能夠產(chǎn)生一種衍生血紅蛋白HbAT87Q，其功能類似于正常成人的血紅蛋白，以減少鐮狀紅細(xì)胞的形成，從而緩解癥狀。

在Lyfgenia的研究中，曾有一名患者發(fā)展為白血病，但研究人員確定這不太可能是由治療引起的。鐮狀細(xì)胞病患者本身就有較高的白血病風(fēng)險(xiǎn)。總計(jì)，截至今年，已有41名患者開始了Bluebird三種療法之一的治療流程，公司預(yù)計(jì)在第四季度還將有約40名患者加入。這些療法的采用對Bluebird至關(guān)重要，因?yàn)樵谶^去的兩年里，公司一直面臨著持續(xù)的資金問題。

據(jù)一份bluebird bio在9月24日的聲明，公司將裁員25%，這是重組計(jì)劃的一部分，該計(jì)劃旨在優(yōu)化公司現(xiàn)金結(jié)構(gòu)，以求節(jié)約20%的現(xiàn)金消耗，幫助公司在2025年下半年達(dá)到現(xiàn)金流平衡。