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2024年10月11日，輝瑞宣布，美國食品藥品監督管理局 (FDA) 已批準 Hympavzi（marstacimab）的上市申請，用于預防或減少患有 A 型血友病（先天性第 VIII 因子缺乏癥）和B 型血友病（先天性第 IX 因子缺乏癥）成人和 12 歲及以上兒童患者的出血發作頻率，這些患者體內不含凝血因子VIII與IX抑制劑（中和抗體）。

輝瑞稱，Hympavzi是美國批準治療血友病A/B的首個且唯一一個抗TFPI（組織因子途徑抑制劑）產品，也是美國批準的首個且唯一一個患者自我給藥的血友病預充筆制劑。

關于Marstacimab

Marstacimab（馬塔西單抗）是一種靶向TFPI的人源IgG1單克隆抗體，通過靶向TFPI的Kunitz-2結構域，重新建立出血和凝血之間的平衡；即使患者體內存在抑制劑，也能降低出血的發作次數；此外，該藥物每周一次皮下注射的便利給藥方式，有望提高患者的依從性。2024年8月，馬塔西單抗注射液在中國申報上市并獲得受理。

該藥物上市申請的獲批主要基于一項全球性多中心、開放標簽關鍵III期BASIS臨床研究，結果顯示marstacimab在降低年化出血率（ABR）方面具有顯著的統計學意義和臨床相關性，相比常規預防治療和按需治療，使體內不伴抑制物的血友病A及血友病B患者的年化出血率分別降低35%和92%；同時，在藥物長期擴展研究中，患者在額外的16個月隨訪中，仍能觀察到出血率持續下降。

關于TFPI療法

TFPI的主要抗凝方式是以FⅩa依賴的方式使TF-FⅦa復合物失活，通過外源性凝血途徑抑制凝血的起始階段。該過程需要兩步完成：TFPI通過K2與FⅩa結合形成TFPI-FⅩa復合物，抑制FⅩa活性；TFPI-FXa復合物中TFPI通過K1與TF-FⅦa復合物中的FⅦa活性部位結合，形成穩定TF-FⅦa-TFPI-FⅩa四聯體復合物，而后被單核細胞等吞噬清除，從而實現對TF-FⅦa復合物的抑制。

據不完全統計，目前在研的TFPI療法不足10種；除marstacimab外，目前獲批的另一款TFPI療法為諾和諾德的concizumab，其上市申請于2023年2月獲日本監管機構批準，用于治療血友病A和血友病B。

關于血友病非凝血因子藥物

血友病治療的主要目的是預防和治療凝血因子缺乏導致的出血。目前，使用血漿衍生產品或重組凝血因子的替代療法已被視為血友病治療的基石。

非凝血因子藥物治療血友病的思路有以下幾種：

• 直接模擬血漿中的活化凝血因子功能，達到非因子替代效果。目前已上市的艾美賽珠單抗（emicizumab）是一種皮下注射的雙特異性單克隆抗體，可通過橋接活化的X因子(FXa) 和活化的FIX (FIXa) ，模擬FVIII的功能；

• 通過抑制體內抗凝物質如抗凝血酶（AT）、TFPI、活化蛋白C（APC）及蛋白S（PS）等，使患者促凝和抗凝再平衡，增加凝血酶的生成。這些非因子替代產品采用皮下注射給藥，克服了頻繁靜脈注射帶來的負擔，尤其是針對幼兒血友病患者或靜脈通路不暢的患者。

• 基因療法一直是血友病治療的熱門候選藥物，旨在通過一次性治療，持久維持患者的血漿因子水平。

關于輝瑞在血友病的布局

除此次獲批的馬塔西單抗外，輝瑞還擁有兩款血友病基因療法，其中B型血友病療法已獲批。

2024年4月，輝瑞的B型血友病基因療法BEQVEZ（fidanocogene elaparvovec）獲得FDA批準，患者需體內沒有腺相關病毒血清型Rh74var（AAVRh74var）外殼的中和抗體。該藥物最早于2014年12月以最高可達2.8億美元的總金額從Spark Therapeutics引入。一項III期、開放標簽的單臂研究顯示，在治療組和預防組中，分別有60%和29%的患者杜絕了出血，兩組患者的ABR中位數分別為0（范圍：0-19）和1.3（范圍：0-53.9）。接受BEQVEZ治療的患者普遍耐受良好，最常見不良反應（發生率≥5%）是轉氨酶升高。沒有死亡、與治療有關或與輸液反應、血栓事件或FIX抑制劑有關的嚴重不良事件報告。

輝瑞管線中還有一款治療A型血友病的基因療法giroctocogene fitelparvovec，曾于2017年5月以最高可達5.45億美元從Sangamo Therapeutics引入。Giroctocogene fitelparvovec采用肝毒性rAAV6載體，攜帶刪除了B域的F8基因（編碼FVIII的基因），可在轉染肝細胞時導入經過修飾的功能性F8編碼序列，使肝細胞能合成FVIII，防止A型血友病患者在沒有外源性FVIII的情況下發生出血事件。

III期臨床顯示，在輸注后第12周開始至少15個月的隨訪期間， giroctocogene fitelparvovec組的總年化出血率 (ABR) 達到非劣效性和優效性。在單次注射3e13 vg/kg劑量的giroctocogene fitelparvovec后，患者的ABR顯著降低（1.24 vs 4.73；單側p值=0.0040）；84%的參與者在輸注后15個月保持FVIII活性>5%（單側p值=0.0086），大多數參與者的FVIII活性≥15%，平均治療ABR從輸注前的4.08降至輸注后的0.07，降幅達98.3%，具有統計學意義（單側p值<0.0001）。安全性上，患者對giroctocogene fitelparvovec的耐受性普遍良好。

參考資料

1、公司官網

2、華創證券

3、中國檢驗醫學雜志

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