2024年諾貝爾生理學或醫學獎授予科學家維克托·安布羅斯（Victor Ambros）和加里·魯夫昆（Gary Ruvkun）。

非生物專業的一看，可能第一反應是：

microRNA是個什么鬼？

今年諾獎看似冷門，其實和你的健康息息相關。

這一次諾貝爾生理學或醫學獎，又是「發現第一人+深度研究」組合。

維克托·安布羅斯（Victor Ambros）等人在1993年，發現了第一個miRNA[1]。

• 注意，mRNAå’ŒmiRNA是兩個東西，前者是信使RNA，合成蛋白質的模版。后者是微小RNA，屬于不參與蛋白質合成的非編碼基因，基因編碼長度22個左右（通常21~23個核苷酸）。

第一個被發現的miRNA是線蟲體內的lin-4。

• 秀麗隱桿線蟲作為一種最為簡單又“復雜”的模式生物，對于人類分子生物學的研究貢獻，真可謂是功不可沒[2]。

加里·魯夫昆（Gary Ruvkun）等人則是同年同實驗室，發現了lin-4的作用機制[3]：

通過不完全的堿基配（靶向3’ UTR，也即3'端非編碼區域，靠近編碼區的尾部），來調控靶基因（LIN-14基因）的翻譯表達，從而影響蛋白質合成，最終影響線蟲的生長發育。

安布羅斯和魯夫昆當年共同所處的實驗室為麻省理工學院-霍維茨實驗室。

正是在2002年，與悉尼·布倫納、約翰·E·蘇爾斯頓等人，共享諾貝爾生理學或醫學獎的羅伯特·霍維茨（H. Robert Horvitz）所擁有的實驗室。

霍維茨正是以研究秀麗隱桿線蟲而著名，因發現細胞程序化凋亡的遺傳調控機制而獲得諾獎。

可以說，安布羅斯和魯夫昆獲得諾獎，與霍維茨實驗室也有著莫大的淵源[4]。

你可能會想，miRNA不就是在秀麗隱桿線蟲這樣的小蟲子里發現的嗎？

真的有資格得諾獎嗎？

發現這個有啥用呢？

其實一開始，魯夫昆也真的以為自己的發現，并沒有什么大用。

20世紀末期，正是分子生物學大發現的爆發期。然而從1993年魯夫昆破譯其機制以來，后來的多年時間，他在miRNA領域，都再也沒有全新的突破，甚至沒有找到第二個miRNA。

魯夫昆等人一度懷疑，miRNA機制可能僅僅只是秀麗隱桿線蟲身體內的特例，并不能推廣到其它的動物身上。

如果真的是這樣，這個研究對人類的貢獻，將會變得微乎其微。

雖然，發現第一個miRNA的安布羅斯，在魯夫昆研究的基礎上，繼續發現lin-4還能調控lin-28基因[5]，以及更多的作用機制，但整體上來說，研究依舊沒有脫離秀麗隱桿線蟲。

在分子生物學大發現的激蕩時代，miRNA的發現，猶如一小塊鵝卵石落入水中，不僅沒有激起多少水花，還直接被其它研究者所忽視。

一直到2000年，才出現了轉機。

加里·魯夫昆在這一年，發現了同樣可以調控線蟲發育的第二個miRNA，let-7[6]，21個核苷酸長度。

通過相同的作用機制，靶向lin-41基因3’ UTR區，抑制該基因表達來調控線蟲的生長發育。

雖然作用機制相同，但let-7的發現，卻讓miRNA的發現，對人類的貢獻值得到極大程度的提升。

如果說發現lin-4是找到了穴道，那么發現let-7就是打通了任督二脈。

因為let-7無論是在秀麗隱桿線蟲這樣的線蟲體內，還是果蠅這樣的節肢動物體內，還是斑馬魚、人類這樣的脊椎動物體內都存在，而且還非常的保守。

秀麗影桿線蟲這樣的原口動物，和人類的親緣差距大約有6億多年，也就是說，至少6億多年前let-7基因就已經出現，而且在這長達6億年的時間內，幾乎都是在發揮差不多相同的機制，沒有發生過什么變化。

安布羅斯和魯夫昆的研究到了這一步，基本上已經完成了miRNA領域的奠基工作。

可以說，未來其它研究者發現miRNA越多、越重要，他們的研究價值和貢獻就會進一步提高。

2006年，安德魯·法爾（Andrew Fire）和克雷格·梅洛（Craig Mello）因為發現RNAi（RNA干擾）沉默基因表達現象而獲得諾貝爾獎。在此之后，安布羅斯和魯夫昆便長期作為諾貝爾獎預測備選之一，一直到今年才獲得諾貝爾獎，可能正是和大量的其它miRNA的陸續發現有關。

時至今天，已經鑒定出超過5000種不同的miRNA，人類基因組中的miRNA數量預估超過1900個[7]，而一個miRNA并不是作用一個基因，而是成千上萬的大量基因。人類為首的哺乳動物身體內，60%的基因都受到miRNA的影響[8][9]，而所有脊椎動物共通的miRNA，至少有90個。

• 可以看出，這個發現，同時也是分子生物學對進化/演化論的有力支持之一。但很明顯，對于把演化作為基礎的分子生物研究者，并沒有興趣用基礎常識與反進化/演化論者對陣，而絕大多數的反進化/演化論者對此又是一無所知。

眾多的miRNA，不僅與人類的發育相關，也和人類的各類疾病和治療息息相關。

分子生物學的絕大多數貢獻，其實最終指向的都是醫學前沿，miRNA自然也不例外。

例如，一些聽力、視力、骨骼、肌肉發育相關的疾病，一些種類的癌癥都和miRNA失調有關[10][11][12][13][14]。

而合理利用miRNA的作用機制，可以靶向抑制細胞增殖，來治療癌癥[15]。同時，人體內對于有著缺陷的基因，具有自我修復機制。這個機制，同樣需要miRNA的參與。miRNA通過調控DNA的自我修復，同樣有利于癌癥的治療[16]。

除此之外，對于中風、心臟病、動脈粥樣硬化、腎病、神經系統疾病，miRNA都具有潛在的治療作用。

總的來說，miRNA的發現以及抑制的研究，無論是人類對生命的了解，還是對于醫學的貢獻，都是值得諾貝爾生理學或醫學獎，而且它的分量隨著前沿醫學的發展，還會進一步提高。

雖然在分子生物學大發展的年代，miRNA是一個小小的領域，是一塊激起小小水花的小小鵝卵石。但今天它激起的水花，已經成了一個龐大的領域，涉及眾多的細小門類。

說不定在未來幾十年，在這個領域的細分領域，還可能產生新的諾獎也不一定。

參考

1. ^Lee, Rosalind C., Rhonda L. Feinbaum, and Victor Ambros. "The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14." cell 75.5 (1993): 843-854.
2. ^Félix, Marie-Anne, and Christian Braendle. "The natural history of Caenorhabditis elegans." Current biology 20.22 (2010): R965-R969.
3. ^Wightman, Bruce, Ilho Ha, and Gary Ruvkun. "Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans." Cell 75.5 (1993): 855-862.
4. ^Ellis, Hilary M., and H. Robert Horvitz. "Genetic control of programmed cell death in the nematode C. elegans." Cell 44.6 (1986): 817-829.
5. ^Moss, Eric G., Rosalind C. Lee, and Victor Ambros. "The cold shock domain protein LIN-28 controls developmental timing in C. elegans and is regulated by the lin-4 RNA." Cell 88.5 (1997): 637-646.
6. ^Roush, Sarah, and Frank J. Slack. "The let-7 family of microRNAs." Trends in cell biology 18.10 (2008): 505-516.
7. ^Alles, Julia, et al. "An estimate of the total number of true human miRNAs."Nucleic acids research47.7 (2019): 3353-3364.
8. ^Lewis, Benjamin P., Christopher B. Burge, and David P. Bartel. "Conserved seed pairing, often flanked by adenosines, indicates that thousands of human genes are microRNA targets."cell120.1 (2005): 15-20.
9. ^Friedman, Robin C., et al. "Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs." Genome research 19.1 (2009): 92-105.
10. ^Mencia, Angeles, et al. "Mutations in the seed region of human miR-96 are responsible for nonsyndromic progressive hearing loss." Nature genetics 41.5 (2009): 609-613.
11. ^Hughes, Anne E., et al. "Mutation altering the miR-184 seed region causes familial keratoconus with cataract." The American Journal of Human Genetics 89.5 (2011): 628-633.
12. ^de Pontual, Lo?c, et al. "Germline deletion of the miR-17～ 92 cluster causes skeletal and growth defects in humans." Nature genetics 43.10 (2011): 1026-1030.
13. ^Calin, George Adrian, et al. "MicroRNA profiling reveals distinct signatures in B cell chronic lymphocytic leukemias." Proceedings of the National Academy of Sciences 101.32 (2004): 11755-11760.
14. ^Akcakaya, Pinar, et al. "miR-185 and miR-133b deregulation is associated with overall survival and metastasis in colorectal cancer." International journal of oncology 39.2 (2011): 311-318.
15. ^Gibert, Benjamin, et al. "Regulation by miR181 family of the dependence receptor CDON tumor suppressive activity in neuroblastoma." Journal of the National Cancer Institute 106.11 (2014): dju318.
16. ^Hu, Hailiang, and Richard A. Gatti. "MicroRNAs: new players in the DNA damage response." Journal of molecular cell biology 3.3 (2011): 151-158.