01

靶點介紹

IL-6是一種多功能的細(xì)胞因子，參與多種細(xì)胞的生長、分化和功能調(diào)節(jié)，在免疫和炎癥反應(yīng)中具有重要作用，是機(jī)體重要的調(diào)節(jié)因子。

IL-6本質(zhì)上是一種小分子多肽，其蛋白結(jié)構(gòu)由四個α螺旋組成。

IL-6功能的多樣性主要體現(xiàn)在其和細(xì)胞表面多種不同IL-6受體的相互作用，及對應(yīng)的不同的下游信號傳導(dǎo)帶來的不同功能。

在病理狀態(tài)下，IL-6的分泌失調(diào)與多種疾病的發(fā)病過程密切相關(guān)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，IL-6在許多炎癥性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、克羅恩?。–D）等中高度表達(dá)，成骨細(xì)胞產(chǎn)生的IL-6 能刺激破骨細(xì)胞的形成，并與多種細(xì)胞因子相聯(lián)系參與炎癥和發(fā)熱反應(yīng)，導(dǎo)致炎性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎的發(fā)生。

02

IL-6介導(dǎo)的信號通路

IL-6是促炎細(xì)胞因子家族的一員，可誘導(dǎo)多種導(dǎo)致急性炎癥的蛋白的表達(dá)，在人類細(xì)胞的增殖和分化中發(fā)揮重要作用。

IL-6與其受體IL-6R結(jié)合，形成復(fù)合物，再與膜蛋白gp130結(jié)合，啟動細(xì)胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)。IL-6R既以跨膜形式存在，也以可溶性形式存在。IL-6與這兩種形式結(jié)合，然后與gp130相互作用，觸發(fā)下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因表達(dá)。

IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物包括IL-6、跨膜IL-6 受體（mIL-6R）或可溶性IL-6R （sIL-6R）和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)亞基分子gp130的復(fù)合物來介導(dǎo)的。

因此，IL-6 信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)可能出現(xiàn)三種模式，其中包括，IL-6與mIL-6R（經(jīng)典）、sIL-6R（反式信號轉(zhuǎn)導(dǎo)）結(jié)合，或通過IL-6R與附近定位細(xì)胞上的 gp130 結(jié)合（反式呈遞）。

這些途徑及gp130的普遍表達(dá)，支持了IL-6的多效性的特點。

IL-6信號的負(fù)向控制是通過激活I(lǐng)L-6通路后抑制分子的誘導(dǎo)及血液中sIL-6R和 gp130（中和游離IL-6）形成來調(diào)節(jié)的。

圖注：針對IL-6 開發(fā)藥物抑制IL-6信號的治療策略。(A) IL-6細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo), (B) 細(xì)胞間信號傳導(dǎo)。1) 細(xì)胞因子合成/釋放阻斷；2) sIL-6R切割阻斷；3) 細(xì)胞因子/可溶性受體中和4) 細(xì)胞因子與受體結(jié)合阻止；5) 異四聚體復(fù)合物形成阻斷；6) 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶活性抑制；7) 下游信號傳導(dǎo)阻斷/基因轉(zhuǎn)錄阻斷。

03

重磅藥物：托珠單抗

托珠單抗由羅氏開發(fā)，是首個可通過靜脈輸注和皮下注射兩種方式給藥的人源化IL-6R抗體。 商品名為 Actemra/RoActemra，有皮下（SC）和靜脈注射（IV） 兩種劑型。

Actemra/RoActemra 在116個國家/地區(qū)被批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 （RA）。它還被批準(zhǔn)用于治療小兒幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（pJIA）、系統(tǒng)性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（sJIA）、巨細(xì)胞動脈炎（GCA）和免疫細(xì)胞治療（雙抗和CAR-T）誘導(dǎo)的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。

圖注：托珠單抗的適應(yīng)癥、關(guān)鍵臨床試驗情況統(tǒng)計