引言：要說(shuō)起這幾年來(lái)自免領(lǐng)域，什么適應(yīng)癥的交易最火，那非IBD（炎癥性腸病）莫屬！

針對(duì)IBD，我們之前的文章中寫過(guò)TNF-α、JAK、TL1A等靶點(diǎn)（感興趣的朋友可點(diǎn)相關(guān)藍(lán)字觀看）！

今天這篇我們要寫一個(gè)自免領(lǐng)域一個(gè)非常牛掰的靶點(diǎn)：α4β7！

它的牛掰之處在于，橫跨自免和抗感染兩大領(lǐng)域！絕對(duì)有爆款潛質(zhì)！

針對(duì)此靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的維多珠單抗已經(jīng)成為IBD領(lǐng)域的一顆明珠，同時(shí)近幾年也有公司另辟蹊徑，針對(duì)此靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)了治療HIV的產(chǎn)品，且已進(jìn)入臨床二期，不過(guò)最重要的事情先說(shuō)在前面：這個(gè)靶點(diǎn)目前還不卷！

圖注：現(xiàn)有自免靶點(diǎn)、靶向藥物和作用機(jī)制(MOA)。

01

α4β7 靶點(diǎn)介紹

整合素α4β7是一種異二聚體的I型跨膜糖蛋白，由α4和β7亞基組成，也是由這兩個(gè)亞基而得名。

α4β7作為在淋巴細(xì)胞表面表達(dá)的歸巢受體，在T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞上表達(dá)。通過(guò)與粘膜地址蛋白細(xì)胞粘附分子-1（MAdCAM-1） 的相互作用，介導(dǎo)淋巴細(xì)胞運(yùn)輸?shù)侥c道相關(guān)淋巴組織（GALT）。

MAdCAM-1作為α4β7的主要天然配體，表達(dá)在腸粘膜高內(nèi)皮小靜脈（HEV）的管腔表面。

除MAdCAM-1外，動(dòng)物細(xì)胞中大多數(shù)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白（包括膠原蛋白、纖連蛋白和層粘連蛋白）的主要受體也是整合素。整合素以較低的親和力和他們結(jié)合，除發(fā)揮粘附作用外，也具有將細(xì)胞外信號(hào)向細(xì)胞內(nèi)傳遞的作用。

02

α4β7在IBD和HIV發(fā)病中的病理作用

淋巴細(xì)胞歸巢是指在正常生理?xiàng)l件下，淋巴細(xì)胞選擇性地遷移到某些淋巴器官。這種遷移由粘附分子（包括整合素α4β7、整合素LFA-1和L-選擇素）之間的級(jí)聯(lián)相互作用介導(dǎo)。

在病理?xiàng)l件下，淋巴細(xì)胞不受控地遷移到炎癥部位，產(chǎn)生自身免疫疾病等病癥。在這種情況下，淋巴細(xì)胞首先附著在內(nèi)皮細(xì)胞上，然后沿著內(nèi)皮細(xì)胞滾動(dòng)。最終，粘附穩(wěn)定下來(lái)，并實(shí)現(xiàn)向HEV的遷移。這種病理過(guò)程主要由整合素α4β7和MAdCAM-1的相互作用介導(dǎo)。

2.1 IBD

慢性炎癥性腸病（IBD），包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，是由自身免疫反應(yīng)引起的腸道疾病。

克羅恩病主要累及回腸和結(jié)腸, 且整個(gè)小腸和大腸的任意位置都有可能發(fā)生病變，患者的典型癥狀是肛周病變、瘺管和組織學(xué)肉芽腫。

潰瘍性結(jié)腸炎則主要累及直腸和部分結(jié)腸。此外, 潰瘍性結(jié) 腸炎患者的典型特征為血性腹瀉, 并伴隨著腹痛、體重減輕、 嘔吐等癥狀。

IBD的免疫學(xué)病理特征是腸系膜血管中淋巴細(xì)胞粘附和遷移受阻，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞不受控制地聚集在腸道。

如上文所述，α4β7與高內(nèi)皮小靜脈（HEV）的AdCAM-1間的相互作用在此過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。因此，靶向α4β7和MAdCAM-1成為了開(kāi)發(fā)IBD藥物的策略之一。

2.2 HIV

腸道相關(guān)淋巴組織(GALT)是HIV-1復(fù)制的主要部位。在感染的急性期，GALT 中的CD4+ T細(xì)胞是HIV-1的主要靶標(biāo)。

高表達(dá)α4β7的CD4+ T細(xì)胞更容易受到HIV-1的生產(chǎn)性感染。HIV-1包膜蛋白gp120可與α4β7結(jié)合，導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞LFA-1快速激活，從而促進(jìn)HIV-1的高效細(xì)胞間傳播。

艾伯維開(kāi)發(fā)的ABBV-382可以通過(guò)干擾α4β7與其配體MAdCAM-1和gp120之間的相互作用來(lái)阻斷CD4+ T細(xì)胞刺激和HIV-1感染。另外，ABBV-382還可以與HIV-1 形成免疫復(fù)合物，增強(qiáng)抗原的免疫原性，從而潛在地誘導(dǎo)HIV-1特異性免疫反應(yīng)。目前，ABBV-382與抗PD-1單抗Budigalimab聯(lián)合使用，正在進(jìn)行一項(xiàng)二期研究（NCT06032546）。

03

已上市的大單品——維多珠單抗

維多珠單抗是武田開(kāi)發(fā)的，靶向α4β7的，異二聚體單抗藥物。2014年5月20日被FDA批準(zhǔn)上市，隨后在全球不同領(lǐng)域獲得批準(zhǔn)，獲批的適應(yīng)癥為中度至重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎和活動(dòng)性克羅恩病。

作為腸道選擇性的α4β7整合素拮抗劑，維多珠單抗通過(guò)選擇性阻斷α4β7整合素與其天然配體 MAdCAM-1間的相互作用，抑制T淋巴細(xì)胞進(jìn)入腸道固有層和腸道相關(guān)淋巴組織（GALT），減輕腸道炎癥，而不損害全身免疫反應(yīng)。

維多珠單抗是武田的主要資產(chǎn)之一，為公司的整體收入帶來(lái)了巨大的利潤(rùn)。2022年，Entyvio（商品名）的總銷售額為$5364M，2018年-2022年的五年銷售情況見(jiàn)下圖。

04

有哪些玩家？

因?yàn)檫@個(gè)靶點(diǎn)的“通吃”特點(diǎn)，其前景那是非常無(wú)法估量的，雖然目前只有一個(gè)藥物獲批，但胖貓認(rèn)為，將來(lái)這個(gè)靶點(diǎn)肯定能在藥物江湖中掀起“腥風(fēng)血雨”！

除武田外，其實(shí)布局該靶點(diǎn)的管線并不多。這樣一個(gè)已經(jīng)被驗(yàn)證有效性且橫跨兩個(gè)大的治療領(lǐng)域的靶點(diǎn)，為啥就沒(méi)有人卷呢？值得立項(xiàng)的團(tuán)隊(duì)深思！

目前處于后期的管線如下表所示：

除此外，我們還人肉整理了自免適應(yīng)癥領(lǐng)域的上市藥物，請(qǐng)大家自行參考。其中，標(biāo)黃的一欄為維多珠單抗。