先天免疫系統和適應性免疫系統的細胞通常以循環細胞的形式存在于血液和淋巴、淋巴樣器官中，并以分散細胞的形式存在于幾乎所有組織中，這些細胞在淋巴組織中的解剖結構及其在血液、淋巴和組織之間循環和交換的能力對免疫反應的產生至關重要。免疫系統面臨著許多挑戰，以產生有效的保護性反應，以對抗傳染性病原體。首先，該系統必須能夠對可能被引入體內任何部位的少量許多不同的微生物作出快速反應。其次，在適應性免疫應答中，很少有幼稚淋巴細胞特異性地識別和應答任何一種抗原。第三，適應性免疫系統的效應機制(抗體和效應T細胞)可能不得不在遠離免疫反應誘導位點的地方定位和消滅微生物。免疫系統應對這些挑戰并最佳發揮其保護功能的能力取決于免疫細胞的快速和多樣的反應，這些細胞在淋巴組織中的組織方式，以及它們從一個組織遷移到另一個組織的能力。

免疫系統的細胞

在先天免疫和適應性免疫反應中起特殊作用的細胞有吞噬細胞、樹突狀細胞(dendritic cells, DC)、抗原特異性淋巴細胞和其他各種消除抗原的白細胞。這些細胞幾乎全部來源于骨髓中的造血干細胞 (hematopoietic stem cells, HSC) ，它們沿著分支譜系分化。基于它們共同的前體細胞，免疫細胞大致分為骨髓細胞(包括吞噬細胞和大多數DC)和淋巴細胞(包括所有淋巴細胞)，表 2.1 列出了血液中這些細胞類型的數量。雖然這些細胞大多存在于血液中，但淋巴細胞對抗原的反應通常發生在淋巴組織和其他組織中，因此可能不會通過血液淋巴細胞數量的變化來反映。

各種膜蛋白的表達被用來區分免疫系統中不同的細胞群。例如，大多數輔助性 T 細胞表達一種 CD4 的表面蛋白，而大多數細胞毒性 T 淋巴細胞 (CTL) 表達一種 CD8 的表面蛋白。這些和許多其他表面蛋白通常被稱為標記物 (marker) ，因為它們識別和區分 ( 標記 ) 不同的細胞群。這些標記物不僅描述了先天免疫系統和適應性免疫系統中不同類型的細胞，而且這些蛋白質在它們表達的細胞類型中也具有許多功能，確定某一特定標記物是否在細胞上表達的最常用方法是測試該標記物的特異性抗體是否與細胞結合。在這種情況下，抗體被研究人員或臨床醫生用作分析工具。有數百種不同的純抗體制劑，稱為單克隆抗體，每種抗體針對不同的分子，并標記有探針，可以通過使用適當的儀器在細胞表面很容易地檢測到。分化簇(cluster of differentiation, CD)命名法是一種廣泛采用的統一命名方法，用于命名具有特定細胞譜系或分化階段特征的細胞表面分子，這些分子具有明確的結構，并被一組(簇)單克隆抗體識別。因此，所有結構明確的細胞表面分子都被賦予 CD 編號 ( 例如， CD1 ， CD2) 。雖然最初設計用于定義循環免疫細胞 ( 白細胞 ) 亞型，但 CD 標記物在體內所有細胞類型中都存在。 CD 分子在免疫應答中具有重要的功能，是許多用于治療炎癥性疾病和癌癥的治療性抗體的靶點。

表2.1正常血細胞計數

吞噬細胞

吞噬細胞(phagocytes)，包括中性粒細胞(neutrophils)和巨噬細胞(macrophages)，是一種主要功能是攝取和破壞微生物并清除受損組織的細胞。吞噬細胞在宿主防御中的功能反應包括以下幾個步驟：將細胞招募到感染位點，被微生物識別和激活，通過吞噬過程攝入微生物，以及破壞攝入的微生物。此外，通過直接接觸和分泌細胞因子，吞噬細胞以促進或調節免疫反應的方式與其他細胞交流。

血液中性粒細胞和單核細胞(monocytes)都在骨髓中產生，在血液中循環，并被募集到炎癥部位。雖然兩者都具有積極的吞噬作用，但它們在許多方面存在顯著差異 ( 表 2.2) 。

(1) 中性粒細胞反應較快，壽命較短，而單核細胞在組織中變成巨噬細胞，壽命較長，因此巨噬細胞反應可能持續較長時間。

(2) 中性粒細胞主要利用細胞骨架重排和酶組裝來進行快速、短暫的反應，而巨噬細胞主要依靠新的基因轉錄。

吞噬細胞的這些功能在先天免疫中很重要，在一些適應性免疫反應的效應階段也很重要。

表2.2嗜中性粒細胞和巨噬細胞的區分特性

中性粒細胞

中性粒細胞是循環白細胞中數量最多的細胞，也是急性炎癥反應的主要細胞類型。中性粒細胞以直徑約 12-15μm 的球形細胞循環，有許多膜狀突起，細胞核被分割成三到五個相連的小葉( 圖 2.1A) 。由于其核形態，中性粒細胞也被稱為多形核白細胞(polymorphonuclear leukocytes, PMN)。細胞質包含兩種類型的膜結合顆粒，這些被稱為特異性顆粒的顆粒中大多數充滿酶，如溶菌酶，膠原酶和彈性酶。這些顆粒不會被堿性或酸性染料(分別是蘇木精和伊紅)強烈染色，這將中性粒細胞與另外兩種具有細胞質顆粒的循環白細胞(稱為嗜堿性粒細胞(basophils)和嗜酸性粒細胞(eosinophils))區分開來。其余的中性粒細胞顆粒，稱為親氮顆粒，含有酶和其他殺微生物物質，包括防御素和抗菌素。中性粒細胞在骨髓中產生，由前體細胞產生，前體細胞也產生單核吞噬細胞。中性粒細胞的產生受粒細胞集落刺激因子 (G-CSF) 和粒細胞 - 巨噬細胞集落刺激因子 (GM-CSF) 的刺激。一個成年人每天產生超過1×1011個中性粒細胞，每個中性粒細胞在血液中循環數小時或數天。在微生物進入后，中性粒細胞可迅速遷移到感染部位。中性粒細胞進入組織后，只發揮 1-2 天的作用，然后死亡。

中性粒細胞的主要功能是吞噬微生物，特別是被調理的微生物和壞死細胞的產物，并在吞噬溶酶體中破壞它們。此外，中性粒細胞產生顆粒內容物和抗菌物質，殺死細胞外微生物，但也可能損害健康組織。

圖2.1中性粒細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞的形態。

A. Wright-Giemsa染色的血液中性粒細胞光鏡顯示多葉核，因此這些細胞也被稱為多形核白細胞，以及模糊的細胞質顆粒。B. Wright-Giemsa染色的皮膚光鏡顯示一個肥大細胞(箭頭)靠近一個小血管，通過管腔中的紅細胞可以識別。肥大細胞中的細胞質顆粒(被染成紫色)充滿了組胺和其他介質，這些介質作用于鄰近的血管，促進血流量增加，并將血漿蛋白和白細胞輸送到組織中。C. Wright-Giemsa染色的嗜堿性粒細胞光鏡顯示典型的藍色染色細胞質顆粒。D. Wright-Giemsa染色的血嗜酸性粒細胞光鏡顯示特征性的分節核和細胞質顆粒的紅色染色。

單核吞噬細胞(Mononuclear Phagocytes)

單核吞噬細胞系統包括稱為單核細胞的循環細胞，當它們遷移到組織中時成為巨噬細胞，以及組織常駐巨噬細胞，它們主要來自胎兒時期的造血前體細胞(圖2.2)。

單核細胞和巨噬細胞的發育

巨噬細胞廣泛分布于各器官和結締組織，在成人中，單核巨噬細胞譜系的細胞由骨髓中的固定前體細胞產生，由稱為單核細胞 ( 或巨噬細胞 ) 集落刺激因子 (M-CSF) 的細胞因子驅動。這些前體細胞成熟為單核細胞，進入血液循環(圖2.2)，然后遷移到組織中，特別是在炎癥反應期間，它們進一步成熟為巨噬細胞。在胎兒發育過程中，許多組織都充滿了來自卵黃囊或胎兒肝臟前體的長壽命巨噬細胞，它們根據器官的不同呈現出特殊的表型 ( 圖 2.2) ，例如肝竇內的庫普弗細胞 (Kupffer cells) 、肺的肺泡巨噬細胞和腦中的小膠質細胞 (microglial cells) 。

圖2.2單核吞噬細胞成熟。

在成人的穩定狀態和炎癥反應中，骨髓中的前體產生循環單核細胞，這些單核細胞進入外周組織，成熟形成巨噬細胞，并在局部活化。在早期發育中，如在胎兒時期，卵黃囊和胎兒肝臟中的前體產生細胞，這些細胞種子組織產生特化的組織駐留巨噬細胞。

單核細胞亞群

單核細胞直徑為10-15μm，具有豆狀細胞核和含有溶酶體、吞噬空泡和細胞骨架細絲的細顆粒細胞質( 圖 2.3) 。單核細胞是異質的，由不同的亞群組成，可通過細胞表面標記和功能區分，但不能通過形態區分。在人類和小鼠中，數量最多的單核細胞，稱為經典或炎癥單核細胞(classical or inflammatory monocytes)，產生炎癥介質，具有吞噬作用，并迅速被招募到感染或組織損傷部位。這些細胞也存在于脾臟中，它們可以從那里被招募到循環系統中，以響應全身炎癥刺激。在人類中，這些單核細胞可通過 CD14 的高細胞表面表達、 CD16 的缺乏表達和趨化因子受體 CCR2 的表達來識別。在小鼠中，經典亞群可通過 Ly6 分子的高表達和 CCR2 的高表達來識別。第二種類型的循環單核細胞，稱為非經典單核細胞(nonclassical monocytes)，在感染或損傷后被招募到組織中，可能有助于修復，已知其中一些細胞沿著內皮表面爬行 ( 稱為巡邏 ) 。在人類中，非經典單核細胞占血液單核細胞的少數，通過低水平的 CD14 和高水平的 CD16 以及趨化因子受體 CX3CR1 來識別。在小鼠中，它們表達低水平的 Ly6c 。人類存在第三個亞群，表達CD14和中等水平的CD16，并具有炎癥功能。

圖2.3單核吞噬細胞形態。

A. 外周血涂片中單核細胞的光鏡；B. 外周血單核細胞的電子顯微照片；C. 激活的組織巨噬細胞的電子顯微照片，顯示大量的吞噬空泡和細胞器。

巨噬細胞的功能

組織巨噬細胞在先天免疫和適應性免疫中起著重要的作用：

·巨噬細胞在宿主防御中的一個主要功能是通過吞噬作用吞噬微生物，然后殺死被吞噬的微生物。吞噬和殺傷的機制包括包含微生物的細胞質膜結合細胞器的形成，這些細胞器與溶酶體的融合，酶促溶酶體中對微生物有毒的活性氧和活性氮的產生，以及蛋白質水解酶對微生物蛋白質的消化。

·除了攝取微生物外，巨噬細胞還攝取壞死的宿主細胞，包括由于毒素、創傷或血液供應中斷的影響而在組織中死亡的細胞，以及在感染部位積聚后死亡的中性粒細胞，這是感染或無菌組織損傷后清理過程的一部分。巨噬細胞在死亡細胞釋放其內容物并誘導炎癥反應之前識別并吞噬凋亡細胞，在整個身體和個體的一生中，不需要的細胞通過凋亡死亡，這是許多生理過程的一部分，如健康組織的發育、生長和更新，死亡的細胞被巨噬細胞清除。

·巨噬細胞被微生物物質激活，分泌幾種不同的細胞因子，這些細胞因子作用于血管內皮細胞，以增強從血液中招募更多的單核細胞和其他白細胞進入感染部位，從而增強對微生物的保護反應。其他細胞因子作用于白細胞，刺激它們遷移到感染或損傷的組織部位。

·巨噬細胞作為抗原呈遞細胞(APC)，向T淋巴細胞展示蛋白抗原片段并激活T淋巴細胞，這種功能在T細胞介導的免疫反應的效應期是重要的。

·巨噬細胞通過刺激新血管生長(血管生成)和合成富含膠原的細胞外基質(纖維化)來促進受損組織的修復。這些功能是由巨噬細胞分泌的細胞因子介導的，這些細胞因子作用于各種組織細胞。

巨噬細胞對微生物的反應幾乎和中性粒細胞一樣快，但巨噬細胞在炎癥部位存活的時間要長得多。與中性粒細胞不同，巨噬細胞不是終末分化的，可以在炎癥部位進行細胞分裂。因此，巨噬細胞是感染開始幾天后先天免疫反應后期的主要效應細胞。

巨噬細胞受體及其活化

巨噬細胞通過識別許多不同種類的微生物分子以及因感染和損傷而產生的宿主分子來激活其功能。這些不同的激活分子與位于巨噬細胞表面或內部的特定信號受體結合，這些受體的例子是Toll樣受體(Toll-like receptors, TLR)，它們在先天免疫中很重要。當其他質膜受體與微生物表面的調理素 (opsonin) 結合時，巨噬細胞也會被激活。調理素是包裹顆粒并標記它們以供吞噬的物質，調理素受體的例子是補體受體，它將補體蛋白的片段結合到微生物表面，以及免疫球蛋白 G (IgG) Fc 受體，它與 IgG 抗體分子的一端結合，而 IgG 抗體分子的另一端已經與微生物結合。在適應性免疫中，巨噬細胞被分泌的細胞因子和 T 淋巴細胞上的膜蛋白激活。

巨噬細胞亞群

巨噬細胞可以獲得不同的功能能力，這取決于它們所暴露的激活刺激的類型。最明顯的例子是巨噬細胞對 T 細胞亞群產生的不同細胞因子的反應，其中一些細胞因子激活巨噬細胞，使其有效地殺死微生物，稱為經典激活(classical activation)，這些細胞稱為M1巨噬細胞。其他細胞因子激活巨噬細胞促進組織重塑和修復，稱為替代激活(alternative activation)，這些細胞稱為M2巨噬細胞。之前討論過的血液單核細胞亞群和巨噬細胞亞群之間的關系尚不清楚，但經典 ( 炎癥 ) 單核細胞和 M1 巨噬細胞具有相同的功能特性。巨噬細胞在受到外界刺激 ( 如微生物 ) 激活后也可能呈現不同的形態，有些細胞具有豐富的細胞質，因其與皮膚上皮細胞相似而被稱為上皮樣細胞。活化的巨噬細胞可以融合形成多核巨細胞，這種情況經常發生在某些類型的微生物感染中，如分枝桿菌感染，以及對難以消化的異物的反應。

參考文獻

《Cellular and Molecular Immunology》, Abul K. Abbas

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