2024年9月19日，Edward C. Holmes、Florian Krammer和Felicia D. Goodrum在Cell期刊發表了一篇關于病毒學未來五十年發展方向的前瞻性綜述“Virology—The next fifty years”，文中指出未來的病毒學仍將以豐富的數據為特征，生物醫學整體面臨的挑戰之一將是如何處理不斷流入我們的計算機終端的大量數據。

文章回顧了自1974年《細胞》雜志創刊以來病毒學領域的里程碑式發現，包括逆轉錄病毒導致腫瘤發生的機制、乙型肝炎病毒的復制機制等。但是同時，文章也指出，盡管病毒學取得了巨大進步，但目前面臨著前所未有的審查和挑戰，包括科學、技術和社會政治方面的挑戰。以下是未來幾十年病毒學面臨的一些重大機遇和挑戰：

01 對病毒進行編目

宏基因組學已經將病毒學帶入了一個新的發現階段，未來病毒學的一個核心任務將是了解病毒圈的大小、多樣性和結構，編目病毒圈的基因組和表型多樣性，基于此我們可以確定有多少病毒可能導致疾病，以及是什么因素塑造了全球病毒多樣性，從而理解病毒的全球多樣性、病毒群體的特異性以及宿主與病毒的相互作用。

02 重新評估病毒的進化和生態學

為了使基因組流行病學成為全球范圍內的一種有效工具，需要填補全球基因組監測方面的差距和不平等。未來的基因組流行病學也將依賴于對關鍵參數的準確估計，這些參數包括：進化率、分化時間、模式的空間傳播、共同的進化和流行病學模式和人口統計。在實驗層面上，則需要精確估計以下基礎參數：突變率、適應度效應、重組率、種群生長/周轉率。此外，單細胞測序和多組學方法在病毒進化和宿主相互作用研究中的應用，將有助于深入理解個體感染期間的病毒進化模式和動態。通過描述病毒-宿主進化相互作用的范圍，我們可以更好地理解諸如毒性等特征的進化。

03病毒的起源

關于病毒起源又兩種主要假設，一是病毒作為古老復制體的直系后代，這一假設認為RNA病毒代表了起源于原始前細胞RNA世界的現存譜系，早期的RNA分子能夠自我復制，并在沒有細胞結構的早期環境中演化，最終形成了今天我們所知的RNA病毒。第二種是病毒作為“逃逸基因”在細胞生命起源之后演化而來的，即這些病毒可能起源于從細胞宿主中逃逸出來的mRNA分子，這些mRNA分子后來獲得了保護性的衣殼，并演化出自主復制的能力。確定這兩種理論中哪一種是正確的，對于理解生命的起源至關重要。這些理論提供了關于生命如何從簡單的化學物質演化成復雜的生物體的線索。在病毒學的未來五十年里，預計將有更多的研究集中在這些基本問題上，包括病毒的起源、進化和與宿主的相互作用。隨著技術的進步，我們可能會更接近于揭示這些長期困擾科學界的問題的答案。

04疾病的出現

通過對宿主內在單個細胞和組織內的病毒遺傳多樣性進行描述，我們可以知道病毒在體內如何空間擴散以及病毒與其他微生物如何相互作用，通過描述病毒-宿主進化相互作用的范圍，我們將更好地理解毒性等特征的進化。當新病毒出現時，通過預測其毒性進化的軌跡（即它是否會增加、減少或保持不變），從而進行合理的公共衛生行動。

05氣候變化對病毒（再）出現的影響

氣候變化對病毒傳播的影響是一個日益受到關注的問題。氣候變化正在使媒介物種，包括蚊子和蜱蟲及其攜帶的病毒，擴展它們的活動范圍，通常從較溫暖的地區向歷史上較涼爽的地區擴展。此外，由于可能對病毒季節性、傳播和人類行為的影響，氣候變化預計將增加人類呼吸道感染的負擔。為了全面了解氣候變化對病毒（再）出現的影響，將需要跨學科研究的集中努力，病毒學、媒介生物學、流行病學和氣候研究的專家之間的合作研究將有助于更好地理解氣候變化如何影響病毒的傳播和流行，以及如何制定有效的預防和應對策略。

06病毒共循環、干擾和競爭

SARS-CoV-2大流行在2020年和2021年顯著降低了其他呼吸道感染的傳播，這可能是由于非藥物干預措施對像季節性流感病毒這樣具有較低生殖數（R0）的病毒產生了更大的影響，與早期SARS-CoV-2變種的R0值2-3相比，季節性流感病毒的R0值僅為約1.5。同樣，2021年底迅速傳播的SARS-CoV-2的Omicron變體的出現與H3N2流感活動減少有關，當第一波Omicron疫情結束后，H3N2流感活動又卷土重來，但是我們尚不了解這些病毒競爭動態中涉及的機制。在未來，這將是一個重要的研究領域，理解這些現象應該能夠開發出更好的病毒控制策略，甚至可能完全根除某些呼吸道病毒。

07確定對病毒感染的易感性

人類對病毒的易感性存在很大的異質性：有些人接觸病毒后會被感染，而另一些人則不會。對于疾病的嚴重程度也有類似的觀察結果：全球大約70%的人口受到單純皰疹病毒1型的影響，甚至一年發病3-4次，然而，剩下30%的人則可能從未經歷過感染。影響易感性的因素有很多，包括年齡、性別、先天和適應性免疫系統的健康狀況、宿主微生物組和病毒遺傳學，此外社會經濟因素、健康不平等和差異、壓力和社區問題也可能影響易感性和疾病嚴重程度。確定在暴露于相同病毒劑量時易感性或抵抗力的模式顯然是未來病毒學的一個主要課題。

08病毒感染與慢性疾病

慢性病更典型地與持續存在的病毒有關，但不限于此。據估計，平均每個人體內攜帶8-12種持續感染。持續的病毒感染與宿主建立了一種亞穩態、動態的關系，了解持續病毒感染與其對人類長期健康影響的復雜關系，對于控制以及治愈這些感染具有重要意義。

09共感染-病毒組相互作用

病毒體的相互作用也可能是一個重要的疾病決定因素。持續或急性病毒感染對其他病原體的影響，包括細菌、真菌和單細胞或多細胞寄生蟲病原體，以及其他病原體如何影響病毒感染的結果，是理解不同人群中不同疾病結果的關鍵問題。不同的合并感染對病毒感染結果具有極大的重要性，我們目前理解的具有多種持久性病原體的宿主生物體的定植如何影響健康和對病毒感染的反應能力方面，只是冰山一角。

10新型抗病毒藥物、疫苗和其他對策

為應對COVID-19，新型疫苗和抗病毒藥物的開發速度打破了以往任何一次大流行的紀錄，并且大規模的新技術應運而生。新的疫苗技術，特別是mRNA疫苗將使我們能夠對未來新出現的病毒迅速作出快速反應，我們可以在疫情爆發后3個月內獲得疫苗。雖然這些技術進步應能更好地預防流行的人類病毒，并顯著增加對大流行的準備，但仍存在許多問題，比如說如何在全球范圍內公平地分享新疫苗以及如何消除公眾對于疫苗的猶豫和懷疑。

11臨床宏基因組學

宏基因組學作為臨床醫學的診斷工具不僅用于SARS-CoV-2等新病原體的初步識別，也用于檢測已知的病原體，宏基因組學可能最終會成為傳染病診斷的一站式工具。除了檢測出病毒存在與否外，宏基因組學還可以獲得該病原體的基因組序列，用于后續的臨床和流行病學研究。宏基因組學不是只提供一個感興趣的單一病原體，而是提供關于單個宿主中所有微生物的數據，并突出它們的相互作用，而獲得的宿主基因組數據可能提供關于宿主遺傳易感的信息。

12病毒作為細胞生物學的工具

病毒已經成為分子和細胞生物學中強大的先驅工具，它們已經成為針對宿主細胞生物學中的關鍵控制點。鑒于病毒能夠將核酸傳遞到受感染細胞進行轉基因表達、誘導免疫反應或誘導細胞死亡，這些病毒也已成為基因治療的載體（如腺相關病毒、慢病毒和單純皰疹病毒）、溶瘤療法（如單純腺病毒、單純皰疹病毒、腺相關病毒、麻疹和牛痘）以及疫苗平臺(如麻疹、口炎、水泡性口炎)。

13人工智能在病毒學中的應用

人工智能（AI）正在改變病毒學的研究和實踐，特別是在病毒基因組序列的計算分析方面。AI不僅能夠預測病毒的所有生物學和表型特征，還能預測病毒與宿主細胞、宿主免疫系統以及治療藥物的相互作用，以及其致病性和大流行潛力，直接從其基因組序列中預測出來。AI技術在病毒學中的應用前景廣闊，它不僅能夠提高我們對病毒的理解，還能夠為病毒性疾病的預防和治療提供新的策略。隨著技術的不斷進步，AI在病毒學中的應用將在未來發揮更大的作用。每一種蛋白質的結構及其如何相互作用；病毒如何在多種細胞類型、受體和宿主中發揮作用；以及病毒與免疫系統組成部分的相互作用，包括它們產生抗原變異的能力，它們對抗病毒藥物的可能反應，以及它們的流行潛力。

參考文獻：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.07.025

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