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近期，諾和諾德在基因編輯領域進一步加碼；首先是在2024年6月，公司以最高4000萬美元收購2seventy bio的A 型血友病項目及體內基因編輯技術的權益，后者可用于開發治療自免疾病的自體或同種異體細胞療法。其次，公司于近日達成兩筆交易：分別是與Korro Bio達成高達5.3億美元的藥物合作，旨在開發兩種此前無法成藥靶點的RNA編輯候選藥物，這些靶點適用于肥胖、糖尿病和心血管等疾病；以及與NanoVation達成一項多年研發合作伙伴關系，主要開發兩個項目，未來有望擴展至多達五個針對心臟代謝性和罕見病的額外靶點，合作總金額高達6億美元。

一

基因編輯及重要組成

基因編輯是指用可編輯的核酸酶識別基因組特定位點并介導DNA 雙鏈斷裂，隨后誘發內源性DNA 修復機制，從而實現對DNA 序列的定點修飾的技術，包括靶向敲除或插入基因。基因編輯本質上是一種技術手段，由于多種疾病的發生與基因的錯誤表達直接相關，因此該技術有望實現疾病治療。

完成基因編輯過程，無論是基因的敲除或插入，均需要：1）識別需要編輯的序列與點位，2）序列的剪切，3）剪切后的修復三個部分。工具、修復機制與載體構成了基因編輯的三大要素。

（一）基因編輯工具

目前，基因編輯工具手段經歷了ZFNs 技術、TALENs 技術、CRISPR技術的更新迭代發展；完成序列的識別與剪切所依靠的基因編輯工具是各個企業研發重點，識別效率與剪切準確率是決定最終治療效果的關鍵。

ZFNs（鋅指核酸酶）技術是第一個普遍使用的基因編輯技術。ZFN 由鋅指結構單元與Fok I 核酸酶活性區結合而成，鋅指結構識別編輯位點，Fok I 核酸酶進行剪切。鋅指結構由大約30 個氨基酸組成，同時與鋅離子結合，因為結構與手指類似，因此稱為鋅指。由于針對不同的DNA序列，需要設計不同的鋅指結構，較為費時費力。同時，由于識別位點較短，因此存在一定的脫靶現象，所以并未大規模應用于基因編輯治療。

TALEN 技術與ZFNs 技術類似，DNA識別序列變為轉錄激活因子樣效應因子（TALEs），核酸酶仍為Fok I 核酸酶。與ZFNs 技術相比，具有特異性較高，識別精確的特點，但針對不同序列均需要重新開發TALE 結構，因此耗時費力，同時可能引起機體的免疫反應。

CRISPR 技術來源于細菌抵御外來噬菌體入侵的機制，細菌通過識別噬菌體的DNA 結構進而完成剪切。CRISPR 的識別DNA 序列由sgRNA完成，該結構由crRNA 和tracrRNA 兩部分組成，切割由Cas9 蛋白完成。由于該機制中識別位點的特異性由RNA 決定而并非蛋白質，因此操作更加簡單便宜，且可以剪切多個位點，是目前最便捷、應用最廣泛的基因編輯工具。

（二）基因編輯載體

將工具遞送至細胞內需要載體，較為成熟的載體有病毒遞送載體、脂質納米顆粒遞送（LNP）、病毒樣顆粒載體（VLP）, 不同編輯策略需要選擇合適的載體。

（三）治療模式

此外，根據具體治療的模式，基因編輯還可分為體內基因治療與體外基因治療。

體內基因編輯對技術精準度要求更高，可以做基因的敲除與插入；通過LNP等載體將基因編輯工具遞送至患者體內特定組織與器官，進入細胞完成治療過程；進度較為領先的代表公司為Intellia Therapeutics。

體外基因編輯強調對特定堿基或堿基序列的精確改寫，其過程是將功能細胞在體外進行編輯，然后輸回患者體內，完成治療；目前全球首個獲批的CRISPR 公司的Exa-cel，需要經過細胞提取，體外編輯，細胞回輸，完成整個治療過程。

二

近一年發生的交易

據不完全統計，2024年截至目前，在基因編輯療法共發生10筆交易；已披露金額的主要是諾和諾德的3項交易以及國內企業信立泰與堯唐生物的發生交易，累計超13億美元。

2024年8月，國內企業信立泰藥業與堯唐生物就一款靶向PCSK9的堿基編輯藥物YOLT-101簽訂協議。信立泰獲得YOLT-101在中國大陸區域的獨家許可權益，包括但不限于研發、注冊、生產、商業化銷售等；堯唐生物有望獲批最高總交易金額近10.35億元。YOLT-101尚處于臨床前研究階段，擬開發用于家族性高膽固醇血癥（FH）等；已有的臨床前數據顯示，在非人靈長類動物模型中，YOLT-101實現了一次給藥長達近兩年的低密度膽固醇（LDL-C）大幅度降低。

三

管線及市場分析

據不完全統計，目前全球在研的基因編輯療法約300余種；其中僅CRISPR/Cas9基因編輯療法Casgevy獲批。

處于臨床以上階段的基因編輯療法

根據Allied Market Research以及Global Market Research統計，2021年至2022年，全球基因編輯行業市場規模由48.11億美元增長至54.12億美元，2022年同比增速為12.49%。根據Statista統計，2023年至2030年，全球基因編輯行業市場規模將以22.3%的復合增速進行增長，2023年市場規模約為66.19億美元，到2030年，預計達到360.61億美元。

四

重點公司及藥物介紹

（一）CRISPR Therapeutics

CRISPR 是一家領先的基因編輯公司，專注于使用其專有的CRISPR/Cas9平臺開發用于在治療嚴重疾病的變革性基因藥物。CRISPR在廣泛的疾病領域建立了一系列治療計劃，其管線涉及血紅蛋白病，腫瘤學，再生醫學和罕見病。

公司第一代體外基因編輯產品的設計主要利用基因編輯技術增強了產品的安全性，避免不必要的免疫排斥。第二代體外基因編輯產品設計在第一代基礎上的改進主要是為了增強工程細胞對腫瘤細胞的殺傷力。對不同基因的編輯，給細胞治療帶來了更大的設計空間，更多的改進方向。

CRISPR Therapeutics 降低排異反應的策略

重點藥物介紹：Casgevy

Casgevy（通用名exagamglogene autotemcel，簡稱exa-cel）是CRISPR Therapeutics 與Vertex 聯合研發的體外基因編輯療法，開發適應癥為Beta 地中海貧血和鐮狀細胞性貧血。通過體外基因編輯，研發團隊對CD34+ HSPC 細胞中紅細胞（erythroid）特異的BCL11A 基因的加強子（enhancer）進行抑制，以此得到改造后的細胞并給患者進行回輸。BCL11A蛋白是一種調控因子，通常在出生后抑制胎兒血紅蛋白的產生，因此通過BCL11A基因的編輯減少其蛋白產物的合成，可以促進造血干細胞產生更多攜帶胎兒血紅蛋白的紅細胞，以逐步取代成人的鐮狀紅細胞。

Exa-cel 針對TDT和SCD 分別開展了臨床研究，結果顯示：在針對TDT 適應癥的研究中，受試者接受exa-cel 治療后，42/44 患者已停止輸注紅細胞。其中持續時間最長的已有36.2 個月沒有進行輸注；2 位還未停止輸注的患者，所需輸注的紅細胞量已明顯減少，分別下降了75%、89%。在針對SCD 適應癥的研究中，接受exa-cel 治療后，所有31 個患者均未出現血管閉塞危象VOC，其中持續時間最長的已有32.3 個月未出現VOC。

此外，Exa-cel 治療后，含HbF 的細胞比例明顯提升，TDT 組由基線的約10%提升至90%-100%區間，SCD組由基線的約20%提升至90%-100%。且提升后比例穩定維持在高位區間，TDT 組最長觀察期已達36 個月，SCD組30 個月。

在安全性上，與白消安清髓術和自體造血干細胞移植（HSCT）相似。許多不良事件可能與配套的化療（白消安）相關。

據生物醫藥行業媒體Endpoints News報道，Casgevy在美國的定價為220萬美元（約合人民幣1576萬元）。

（二）Intellia Therapeutics

Intellia是基因編輯領域的明星企業，基于CRISPR/Cas9技術，針對Ex Vivo(離體)與In Vivo(在體)基因治療建立了針對罕見遺傳疾病、感染性疾病、免疫腫瘤學、血液疾病、自身免疫性疾病等領域的多樣化在研管線，并取得優異的臨床表現。

公司研發管線

公司通過敲除治療細胞的TCR 來避免移植物排斥宿主病（GvHD）；通過基因敲入引入CAR 或TCR來增強細胞對腫瘤的殺傷；敲除II 型HLA 基因來避免CD-4 介導的排異反應；敲除HLA-A 來避免CD-8 介導的排異反應；調整HLA-B 和HLA-C 來避免NK 細胞介導的排異反應。

Intellia 降低排異反應的策略

重點藥物介紹：

1、NTLA-2001

NTLA-2001是全球進展最快的體內CRISPR基因編輯療法，用于治療甲狀腺素轉運蛋白（ATTR）淀粉樣變性。此前 Intellia 已與再生元達成協議，Intellia將主導NTLA-2001的開發和商業化，再生元承擔25%的成本，以換取相同的利潤份額。目前，FDA已批準其體內CRISPR基因編輯療法NTLA-2001開展關鍵3期臨床試驗，預計今年年底啟動。

根據Intellia Therapeutiics 最新更新的臨床結果，接受NTLA-2001治療的所有轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性患者的血清TTR 均降低≥90%，且這些獲益一直持續到接受輸注治療后最長12 個月進行的最后一次訪視。而接受25 mg 與75mg 劑量NTLA-2002 治療的病患，平均激肽水平下降幅度為67%與95%，且分別持續了48 與32 周，顯示出較好的治療效果。

2、NTLA-2002

NTLA-2002通過抑制KLKB1基因表達，控制緩激肽的水平，降低血管擴張造成的水腫的風險，被開發用于治療遺傳性血管水腫（HAE）。目前，該藥物已開展了2 項臨床I期研究，分別針對由ATTR引起的多發性神經疾病和心肌疾病。

根據一項在患有遺傳性血管性水腫的成年人開展的1 期劑量遞增試驗顯示，在所有劑量水平下，最常見的不良事件是輸液相關反應和疲勞。在施用NTLA-2002 后未觀察到劑量限制性毒性作用、嚴重不良事件、3 級或更高不良事件。在基線和最新評估之間觀察到總血漿激肽釋放酶蛋白水平的劑量依賴性降低，25 mg組的平均百分比變化為 -67%，50 mg組為 -84%，75 mg組為 -95%。從基線到第 1 至第 16 周（主要觀察期），25 mg組每月血管性水腫發作次數的平均百分比變化為 -91%，50 mg組為 -97%，75 mg組為 -80%。在所有患者中，從基線到最新評估，每月血管性水腫發作次數的平均百分比變化為-95%。

（三）Editas Medicine

EditasMedicine 成立于2013 年，這是一家基于 CRISPR/Cas9 專利技術開發針對遺傳疾病和癌癥基因編輯治療的公司，也是第一家上市的 CRISPR 基因編輯公司。公司致力于將CRISPR/Cas9和CRISPR/Cas12a基因組編輯系統的能力和潛力轉化，為治療世界各地嚴重疾病患者的藥物。

Editas Medicine 研發管線

重點藥物介紹：EDIT-301

EDIT-301（renizgamglogene autogedtemcel，又稱reni-cel）是Editas Medicine 正在開發中的治療鐮狀細胞病和β-地中海貧血的CRISPR基因編輯療法，對患者來源的CD34+造血干細胞和祖細胞進行基因編輯，編輯位點是HBG基因的啟動子區域，這是因為HBG基因的啟動子區域是轉錄抑制因子BCL11A的結合位點，靶向改為點就能抑制BCL11A，從而重新激活γ-珠蛋白的表達，改善患者的紅細胞成熟。該療法使用的是CRISPR-Cas12a基因編輯系統，即Cas12a和gRNA組成的RNP（RNA和蛋白質復合物），通過電穿孔技術將其轉染到細胞中，以避免使用病毒載體帶來的隨機插入風險。

根據2024年5月公司在2024 EHA公布的數據，在一項 I/II 期、多中心、開放標簽、單臂研究，旨在評估 reni-cel 對嚴重 SCD 患者的安全性、耐受性和療效。截至 2024 年 2 月，17 名可評估患者在輸注reni-cel 后的平均（標準差，SD）時間為 6.2（5.8）個月；其中兩名患者的隨訪時間超過 1 年。中性粒細胞和血小板植入分別在平均（SD）22.2（3.8）天和 25.2（6.2）天后實現。沒有患者報告輸注 reni-cel 后出現 VOE，而入組前 2 年內平均（SD）每年出現 5.2（3.0）次嚴重 VOE（n=17）。輸注 reni-cel 后，平均（SD）Hb水平迅速升高，并從第 5 個月起維持在 ≥14.4（2.5）g/dL（n=8）。到第 4 個月（n=7），HbF 的平均（SD）百分比為 48.0% (4.0)，且在最后一次隨訪中維持在 >40%。F 細胞和MCH-F/F 細胞的百分比早期增加，并從第 5 個月（n=8）起維持在 >98% F 細胞，從第 3 個月（n=7）起維持在 >15 pg/F 細胞，這代表了具有臨床意義的目標。所有患者的溶血關鍵標志物均得到改善或正常化。reni-cel 的安全性與使用白消安的清髓性預處理一致。未報告與 reni-cel 相關的不良事件。

（四）Beam：基于堿基編輯的基因治療公司

Beam Therapeutics成立于2018年，基于單堿基編輯技術，通過重寫基因組中的單個堿基，在目標DNA序列上產生精確的可預測和有效的基因修飾。公司目前正在研發的基因治療遞送策略包括：電穿孔 、 非病毒載體 （主要是LNP）和 病毒載體 （主要是AAV）三種。公司計劃使用電穿孔技術進行體外血細胞和免疫細胞的遞送 （例如治療地中海貧血癥等血液性疾病） ，使用LNP進行肝臟和其他器官的體內遞送，使用AAV進行眼睛和中樞神經系統的遞送。

Beam Therapeutics 研發管線

重點藥物介紹：BEAM-101

目前公司進度最快的產品為BEAM-101，一種體外堿基編輯療法，用于治療鐮狀細胞病。該一次性療法包括自體 CD34+ 造血干細胞和祖細胞 (HSPC)，這些細胞已在 HBG1/2 基因的啟動子區域進行了堿基編輯，并通過造血干細胞移植程序進行給藥。BEAM-101編輯旨在抑制轉錄抑制因子 BCL11A 與啟動子結合，而不會破壞 BCL11A 表達，從而增加非鐮狀和抗鐮狀胎兒血紅蛋白 (HbF) 的產生，從而模仿遺傳性胎兒血紅蛋白持續性中自然發生的變異的影響。

（五）Verve Therapeutics

Verve Therapeutics 致力于開發一種治療心血管疾病(CVD)的方法，將治療從慢性管理轉變為單療程基因編輯藥物。該公司最初的兩個項目分別針對調節血脂水平的基因PCSK9和ANGPTL3。

Verve Therapeutics的研發管線

重點藥物介紹：Verve-101

公司主要候選產品Verve-101是全球第一個進入臨床的、在人體內部進行堿基編輯的療法，利用基于CRISPR系統改造的單堿基編輯器，改變患者細胞中PCSK9基因的一個堿基，達到讓PCSK9失活的效果。PCSK9是降低LDL-C的熱門靶點，抑制它活性的功效已經得到了多款FDA批準療法的驗證。

2024 年 4 月，公司公布了其在13 名患者中的給藥數據，顯示對于 0.45 mg/kg 組的前五名隨訪至少 28 天的受試者，平均 LDL-C 降低范圍從 21% 到 73%，平均為 46%（截至數據截止日期 2024 年3 月）。在 0.45 mg/kg 或 0.6 mg/kg 組中隨訪時間最長的兩名患者中，LDL-C 降低持續長達 270 天，且隨訪仍在進行中。

（六）Prime Medicine

Prime Medicine于2022年10月在納斯達克上市，主要圍繞一種全新的精準基因編輯工具——先導編輯（Prime Editor，PE），該技術無需依賴DNA模板便可有效實現所有12種單堿基的自由轉換，而且還能有效實現多堿基的精準插入與刪除。2023年5月，劉如謙團隊在Nature Biotechnology期刊發表論文，對先導編輯進行了改進和升級——雙先導編輯（TwinPE），能夠實現大片段DNA的刪除、替換、整合和倒位，為治療復雜人類遺傳疾病或大型基因突變所致的人類遺傳疾病提供了有效工具。

重點藥物介紹：PM359

PM359 是公司在血液學和免疫學重點領域推出的首個候選產品，針對的是慢性肉芽腫病 (CGD) 的 p47phox 變體，這是一種在兒童時期出現的嚴重且危及生命的疾病。PM359 包含使用 Prime Editors 進行體外修飾的自體造血干細胞 (HSC)，旨在糾正大量含有致病突變的細胞。目前，PM359 已獲得美國食品藥品管理局 (FDA) 授予的罕見兒科藥物稱號和孤兒藥稱號。

根據2024年5月公布的數據，臨床前研究顯示：（1）糾正了 75% 以上 CGD 患者 CD34+ 細胞中的 CGD 致病突變；（2）在小鼠模型中，≧80% 的Prime Edited CGD 患者 CD34+ 細胞中的CGD 致病突變得到糾正；（3）在植入Prime Edited CGD 患者 CD34+ 細胞的小鼠中，骨髓中性粒細胞中的 NADPH 氧化酶活性得到恢復；（4）與未編輯的 CGD 患者細胞相比，Prime Edited CGD 患者細胞中干擾素調節基因表達降低，與健康供體細胞相似，表明 Prime Editing 將細胞恢復到健康狀態；（5）在植入的 Prime Edited CGD 患者 CD34+ 細胞中未檢測到非預期或脫靶編輯。

（七）國內公司發展情況

國內基因編輯企業有望加速發展；截至2023年12月，我國已經有50余家公司涉足基因編輯技術，但其中依然以初創公司為主，管線研發也多在臨床早期，如堯唐生物、博雅輯因、邦耀生物、瑞風生物、輝大基因、本導基因等。

1、堯唐生物

堯唐生物成立于2021年，由華東師范大學生命科學學院研究員吳宇軒等人于2021年創立，是一家專注于結合mRNA體內遞送技術和基因編輯技術，開發新一代mRNA藥物和基因編輯藥物的高科技生物技術公司。堯唐生物通過對CRISPR、堿基編輯和其他新一代基因編輯工具的持續開發和優化，對新一代mRNA生產平臺和脂質納米載體組裝工藝的創新型改進，致力于開發針對遺傳性疾病和心血管疾病的體內基因編輯藥物。

2、博雅輯因

博雅輯因是一家專注基因編輯技術轉化的、處于臨床階段的生物醫藥企業，由北京大學生命科學學院教授魏文勝創立。公司基于在基因編輯技術、高通量基因組編輯篩選和生物信息等方面的科研和技術實力，推進國際領先的體外和體內基因編輯療法開發。公司已經建立了包括體外療法造血干細胞平臺、體外療法通用型CAR-T平臺、體內療法RNA堿基編輯平臺在內的多個治療平臺。

公司體外基因編輯療法 ET-01是中國首個獲國家藥監局批準開展臨床試驗的基因編輯療法產品和造血干細胞產品，用于治療輸血依賴型β地中海貧血。

3、邦耀生物

邦耀生物致力于成為新商業文明時代全球領先的細胞基因藥企，由華東師范大學生命科學學院前院長、生命醫學研究所所長劉明耀于2013年創立，依托自主研發中心及與高校共建的“上海基因編輯與細胞治療研究中心”，目前已產生100多項專利成果，有5個項目在8所知名醫院開展研究者發起的臨床試驗，3個項目已獲批IND，正式進入注冊臨床試驗階段，還有多個項目進入IND申報階段。

4、本導基因

本導基因是一家基因治療創新藥物研發企業，由上海交通大學系統生物醫學研究院教授蔡宇伽等人于2018年創立，致力于為眼科、神經系統、造血系統、病毒感染以及腫瘤等多領域的難治性疾病開發具有全球意義的創新藥物。本導基因擁有國際領先VLP mRNA遞送平臺（BDmRNA）和下一代慢病毒載體平臺（BDlenti）。圍繞著核心遞送技術平臺，本導基因布局了多條first-in-class的產品管線，開展了多項first-in-human臨床研究，與國際著名藥企開展了重大神經系統疾病新型療法的合作研發。

5、其它

還有多家國內企業布局新型CRISPER基因編輯療法，例如正在進行堿基編輯療法開發的正序生物、貝斯生物、新芽基因，進行表觀遺傳基因組編輯療法開發的益杰立科等。

參考資料

1、各公司官網

2、招商證券、浙商證券、中銀國際

3、澎湃新聞、前瞻網、 生物世界、醫藥魔方

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