▎追溯

PDL1 MMAE ADC（SGN-PDL1V (PF-08046054)） 作為Seagen研發的項目，過去很長一段時間，并不是很被認可，當然以目前的數據，也沒有可以力壓群雄的地步，但是逐步開始讓人覺得沒有那么差的效果。

再一個問題是，PDL1抗體臨床給藥劑量都是較高水平，ADC顯然到不了這個劑量。

但我們仔細再來看PDL1抗體PK情況，大概在3mg/kg左右，PK就已經達到線性水平。也就是說作為ADC的開發也許并不需要那么高的劑量。

輝瑞在2024 ESMO中發表了其摘要：

背景
本研究旨在評估SGN-PDL1V的安全性、耐受性及抗腫瘤活性。SGN-PDL1V是一種新型的研究性抗體藥物偶聯物，能夠將單甲基紫葳毒素E遞送到表達程序性細胞死亡配體1（PDL1）的細胞中。

方法
SGN-PDL1V-001（NCT05208762）是一項1期研究，招募已接受標準治療后復發/難治的PDL1表達實體腫瘤患者（包括非小細胞肺癌[NSCLC]、頭頸部鱗狀細胞癌[HNSCC]、三陰性乳腺癌[TNBC]及食管癌[EC]）。要求患者具備可測量病灶（依據RECIST v1.1標準），以及ECOG表現狀態（PS）為1。在劑量遞增階段，患者在每21天的治療周期的第1天和第8天接受0.5-1.75 mg/kg的SGN-PDL1V，劑量根據理想體重調整。本研究的主要目標是安全性/耐受性及藥代動力學，抗腫瘤活性為次要目標。

結果
截至2024年3月6日，共有55名患者接受了治療，中位年齡為60歲（范圍24-72歲）；54.5%的患者為男性，72.7%患者的ECOG PS為1，54.5%為HNSCC，29.1%為NSCLC，14.5%為TNBC，1.8%為EC。未觀察到劑量限制性毒性（DLTs）；1.75 mg/kg為最高劑量。最常見的治療相關不良事件（TRAEs）包括外周感覺神經?。?1.8%）、無力（18.2%）、疲勞（18.2%）和惡心（18.2%），大多數為1-2級。未觀察到免疫相關的TRAEs?？傮w3級及以上TRAEs發生率為30.9%；最常見的3級TRAEs為中性粒細胞減少（7.3%）。因治療相關不良事件而停止治療的患者占14.5%。在所有劑量和腫瘤類型中，研究者評估的客觀反應率（ORR）為27.3%（確認ORR為12.7%），確認反應的中位持續時間為7.9個月。自1.25mg/kg起觀察到客觀反應，與PDL1表達無關。

結論
單藥SGN-PDL1V的耐受性良好，安全性可控，觀察到令人鼓舞的初步抗腫瘤活性。1期研究的招募仍在繼續。

雖然PDL1有廣譜表達，其ADC安全性并沒有太大問題，整體安全性可控。

尤其在NSCLC，1.5mg/kg劑量組，ORR為33.3%。HNSCC，1.75mg/kg也有不錯的效果，ORR為42.9%，但考慮到人數過少，另一方面毒性問題，還需要進一步觀察。

不可否認的一點是，PDL1的表達量不高，導致ADC本身內吞引起的腫瘤殺傷效果不佳，但可能存在一定的免疫治療的效果，相當于免疫治療+ADC，也有了不錯的表現。后續，還要再看看其OS情況。才能來佐證這一說法。

SGN-PDL1V 的PK也許還沒那么完美，后續更換毒素或者改變DAR值也還有一定的完善空間。

盡可能體現抗體本身免疫治療效果的同時，在一定程度上也呈現ADC內吞殺傷的效果。選擇偏中弱性的毒素，給藥劑量盡量提高一些，或許更為理想。

所以，PDL1 ADC可能還是有繼續探索的空間。

但換個角度來說，如果PDL1 ADC不能滿足PDL1抗體本身的完美的行使功效的劑量，同時也因為表達量不高，在后續同樣的適應癥中聯用PD1抑制劑的一線競爭中，是否能夠打過表達量更高的其它靶點聯用PD1抑制劑，還需要后續更多的數據佐證。

目前的數據來看，可能PDL1 ADC并沒有那么太差。當然對于某些適應癥并不是都表現出積極的效果，如三陰性乳腺癌。

公眾號已經建立讀者實名討論微信群，可以添加微信（zhuisu2210）后進群，添加時請主動注明姓名、企業、職位。