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2024年9月25日，Kymera Therapeutics在歐洲皮膚病和性病學會 (EADV) 大會上公布了臨床前在研藥物KT-621的最新研究數據。KT-621 是一種強效、選擇性口服 STAT6 降解劑，本次會議突出強調了其作為一種潛在的每日一次口服藥物，在治療TH2 驅動的過敏性和其他特應性疾病的差異化特性。

目前，公司已完成IND-enabling研究，預計將于2024年下半年啟動1期臨床試驗，并于2025年上半年披露第一階段的研究數據。

關于最新研究數據

在 EADV 分享的新數據強調了STAT6 信號通路在 TH2 炎癥的分子機制中的潛在作用，進一步支持了 STAT6 通路與疾病臨床表現的相關性。具體數據包括：

• KT-621 對 STAT6 的選擇性優于其他 STAT 蛋白，并完全阻斷了 IL-4/IL-13（過敏和特應性炎癥中的關鍵細胞因子）的功能，在關鍵的人類TH2 細胞測定中，其皮摩爾效力與度普利尤單抗相當或優于度普利尤單抗。

• 在每日低口服劑量下，疾病相關組織中的體內 STAT6 幾乎完全降解，且耐受性良好。

• 在 MC903 誘導的特應性皮炎小鼠模型中，口服 KT-621 顯示出體內 STAT6 的強降解和總血清 IgE 的顯著降低，與 IL-4RA 飽和劑量的度普利尤單抗的活性相當。

• 在屋塵螨 (HDM) 誘發的哮喘模型中，KT-621 表現出類似的強降解作用，降低了肺和支氣管肺泡灌洗液中的所有細胞因子、細胞浸潤和疾病嚴重程度讀數，與度普利尤單抗相當或優于度普利尤單抗。

關于KT-621

KT-621是一種靶向STAT6的異雙功能降解劑（Protac），正在開發用于特應性皮炎（AD）、哮喘和慢性阻塞性肺病等適應癥。此前公布的臨床前數據顯示，

• KT-621對STAT6的選擇性優于其他STAT6，且在關鍵的人TH2細胞檢測中完全阻斷IL-4/IL-13功能，其皮摩爾效價優于度普利尤單抗；

• 此外，在低濃度每日口服劑量下，KT-621在疾病相關組織中，體內STAT6幾乎完全降解，且耐受性良好。

除此以外，KT-621被證明能夠逆轉IL-13對食管平滑肌細胞的刺激作用，食管平滑肌細胞是參與嗜酸細胞性食管炎病理生理學的重要細胞類型。

2024年5月，公司在美國胸科學會 (ATS) 年會上披露了KT-621的更多臨床前數據。包括：

• 在hIL4/hIL4RA人源化小鼠的鼻內塵螨(HDM)誘導哮喘模型中，口服KT-621耐受良好，連續給藥30天，與度普利尤單抗的體內療效相當。

• 在該小鼠模型中，KT-621強有力地阻斷TH2炎癥，包括B細胞活化、嗜酸性粒細胞募集、血清IgE和hdm特異性IgG1誘導，并降低肺部疾病嚴重程度。

關于STAT6降解劑

STATs 蛋白包括以下幾種重要的功能結構域：N 端的DNA 保守序列，介導控制了STATs蛋白多聚體鏈的形成，是可與細胞體內或其它體外的轉錄功能調控的因子相結合所形成的螺旋結構域；DNA 的結合結構域，能更直接有效地與靶基因的（STATs 結合元件）相結合；類SH3 樣的連接結構域，連接類似于DNA 的結合結構域和SH2 結構域，其序列結構的高度保守，對STATs 基因的轉錄及調節也有關聯作用；SH2 結構域，能通過直接募集活化型STATs 蛋白并能與磷酸化酶中的受體蛋白相結合，并通過間接作用介導活化型的STATs 二聚體蛋白的形成；C 端為轉錄激活區，可通過同時地與體內許多其它轉錄激活性因子受體進行雙向相互誘導作用，共同或參與并促進相關的靶基因表達因子的轉錄，另外，該區域酪氨酸和絲氨酸的磷酸化亦可調節STATs 的活性。

STAT 家族目前共發現7 種蛋白，包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4 及STAT5a、STAT5b、STAT6，所有基因定位于不同的染色體上，但共享1個保守序列結構。STAT6作為JAK/STAT 信號通路上的關鍵分子，在維持通路運行和基因表達方面發揮重要的功能，其中，STAT6 的活化主要由IL-4 和IL-13誘導，在保守的酪氨酸（Y）-641 中被JAK 激酶磷酸化后刺激靶基因轉錄。

STAT6 參與的信號通路與多種疾病有關，在一些淋巴瘤，如經典霍奇金淋巴瘤（cHL），STAT6 亦可由IL13-IL13受體自分泌反饋環激活；另有研究指出，在主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)中發現細胞抑制因子信號轉導1（SOCS1）基因突變，SOCS1 通過控制JAK2的活性和降解而影響STAT6 的激活。除此以外，作為一種關鍵的節點轉錄因子，STAT6選擇性介導IL-4和IL-13的下游信號，為2型炎癥性疾病開發提供了可能。

據不完全統計，目前在研的STAT6藥物約十余種。

關于Kymera

Kymera 創立于2015年，擁有專有的藥物發現平臺Pegasus平臺，專注于免疫炎癥性疾病、血液惡性腫瘤和實體瘤領域。該公司正在推進有針對性的蛋白質降解領域，利用人體固有的蛋白質回收機制來降解失調的致病蛋白質。

公司2023年營業收入為78.59百萬美元，同比增加67.82%；凈利潤為-1.47億美元，同比增加5.16%。

部分重點藥物包括：

• KT-474：是一種潛在的first-in-class的IRAK4降解劑，正在開發用于治療TLR/IL-1R驅動的免疫炎癥性疾病，例如特應性皮炎、化膿性汗腺炎、類風濕性關節炎等。與靶向單一細胞因子的單克隆抗體相比，KT-474旨在更廣泛地阻斷TLR/IL-1R介導的炎癥，通過消除 IRAK4的激酶和支架功能來實現通路抑制。

  1期臨床取得積極結果且發表于Nature Medicine，顯示：(1) 在 HV 血液中觀察到 IRAK4 降解，單劑量 600-1600 mg后平均降低 ≥93%，14天后單劑量50-200 mg后平均降低 ≥95%。（2）在接受75mg KT-474治療的患者中，血液中也實現了類似的IRAK4降解。（3）HS和AD患者的血液和皮膚中疾病相關炎癥生物標志物的減少，這與皮膚病變和癥狀的改善相關。（4）在安全性上，藥物耐受性良好，無藥物相關性感染。

• KT-333：是一款潛在的first-in-class的STAT3降解劑，擬開發用于治療血液系統惡性腫瘤和實體腫瘤。1期臨床研究中期數據顯示，KT-333對STAT3的最大降解率高達96%；腫瘤中STAT3和pSTAT3陽性細胞分別減少了69%和87%；5例CTCL（皮膚T細胞淋巴瘤）患者中有3例（2例PR和1例SD），典型霍奇金淋巴瘤中1例PR的疾病控制，顯示出單藥活性；在實體腫瘤中，觀察到4例頭頸部腫瘤（H&N腫瘤）患者SD時間延長。預計將在2024 EHA披露更多的臨床數據。

• KT-253：是一款潛在的first-in-class的MDM2降解劑，擬用于治療實體腫瘤和血液系統惡性腫瘤。在小鼠體內，KT-253可克服MDM2小分子抑制劑的缺陷，迅速降解MDM2蛋白并導致腫瘤細胞死亡，單劑量的KT-253治療就可帶來持久的腫瘤消退。I期試驗評估了KT-253的安全性、藥代、藥效和療效，顯示藥物的血漿暴露量隨劑量增加而增加，其水平接近有效劑量；能有效上調p53依賴性生物標志物，并已顯示出抗腫瘤活性的早期跡象，包括對Merkel細胞癌和AML的客觀反應，且劑量耐受性良好。

參考資料

1、公司官網

2、藥融圈、ACC之家

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