隨著對自免發(fā)病機制的了解，靶向炎性細胞因子、免疫細胞和細胞內(nèi)激酶的生物藥和小分子抑制劑已成為治療自免疾病的標(biāo)準手段，也成了創(chuàng)新藥競相爭奪的一塊肥肉！

圖注：部分已上市產(chǎn)品的獲批適應(yīng)癥布局（人工整理，累慘本貓，或有偏頗，持續(xù)修訂）

今天我們聊一聊自免領(lǐng)域能夠成藥的靶點，都有哪些？

01

細胞因子

1.1 TNF

TNF是一種主要由髓系細胞和活化T細胞分泌促炎細胞因子，和多種自免疾病的發(fā)病有關(guān)。

阻斷TNF通路可以對多種自免疾病起到治療作用，包括，類風(fēng)關(guān)（RA）RA、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）、強直性脊柱炎（AS）、銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）等。

而這個靶點也造就了曾經(jīng)的全球“藥王”阿達木單抗！除此外還有多款該靶點藥物獲得FDA批準，相關(guān)藥物以及批準適應(yīng)癥情況如下表：

1.2 IL-17

IL-17A，通常稱為IL-17，是Th17細胞亞群的標(biāo)志性細胞因子，關(guān)于靶點的基本介紹在我們之前的文章也有寫過（在文后有統(tǒng)一的合集，歡迎感興趣的讀者查看）。

來自動物和臨床研究的證據(jù)表明，IL-23/IL-17軸是多種自身免疫性疾病（如AS、PsA和RA）的治療靶標(biāo)。目前靶向IL-17藥物包括，IL-17A（蘇金單抗和依奇珠單抗）和IL-17RA（Brodalumab）等。

1.3 IL-23

IL-23作為IL-12家族的一員，是一種由DC和活化的巨噬細胞分泌的促炎細胞因子。IL-23和IL-12共用p40 亞基，但IL-23更廣泛地參與自身免疫性疾病的發(fā)病機制。

通過靶向IL-12/IL-23p40或IL-23p19，可以阻斷IL-23信號。IL-23的阻斷可有效治療銀屑病和PsA。

從目前上市的藥物看，靶向IL-12/IL-23p40抗體藥物為烏司奴單抗，可阻斷IL-12和IL-23；靶向IL-23p19的藥物包括：Guselkumab、Tildrakizumab、Risankizumab和Mirikizumab，這些藥物僅抑制IL-23。

1.4 IL-1

IL-1家族包括IL-1α和IL-1β，是和先天免疫反應(yīng)密切相關(guān)的促炎細胞因子。IL-1和受體的結(jié)合，需要IL-1R1與IL-1R3形成異源三聚體，隨后募集髓MYD88，并觸發(fā)隨后的激酶級聯(lián)反應(yīng)，從而促進炎癥反應(yīng)。

目前研究認為在自免中IL-1β比IL-1α更重要。靶向IL-1的藥物已有3種被批準：Canakinumab和Gevokizumab，這兩種抗體藥均靶向IL-1β；Anakinra，重組IL-1受體拮抗劑；Rilonacept，IL-1R1-Fc融合蛋白。

抗IL-1療法更廣泛地用于自身炎癥性疾病，如全身性 JIA、AOSD和 CAPS。其他具有高炎癥負荷的疾病，如痛風(fēng)和復(fù)發(fā)性心包炎，也可通過 IL-1 靶向治療進行控制。

另外，由于IL-1在炎癥性疾病中的廣泛作用，IL-1阻斷有望在治療頑固性自身免疫性疾病（包括SLE和系統(tǒng)性硬化癥）及控制過度的促炎反應(yīng)（如細胞因子釋放綜合征和巨噬細胞活化綜合征）方面提供臨床益處。

1.5 IL-6

IL-6是一種多效細胞因子，由各種類型細胞在感染、炎癥和惡性腫瘤的情況下產(chǎn)生。

IL-6在生理和病理條件下具有多種生物學(xué)功能。生理狀態(tài)下，IL-6負責(zé)巨噬細胞分化為M2狀態(tài)，通過成骨細胞RANK配體表達的增加進行破骨細胞生成，及通過肝臟中的JAK-STAT通路進行急性期反應(yīng)。

病理（炎癥）條件下，IL-6 通過調(diào)節(jié)FOXP3、RORC和IL-23R表達，參與Th17分化，同時IL-6對濾泡輔助性T細胞的發(fā)育和B細胞的成熟也很重要。

阻斷IL6通路可以通過靶向IL-6、IL-6R、gp130、JAK和STAT3來實現(xiàn)。這其中由于副作用，gp130和STAT3無法成藥。目前抗IL-6抗體、抗IL-6R抗體和JAK抑制劑已被批準用于自免疾病的治療。

經(jīng)典的IL-6抗體藥物托珠單抗，目前被批準用于治療RA、JIA、AOSD、巨細胞動脈炎和細胞因子釋放綜合征。

1.6 I型IFN

I型IFN，包括IFN-α、IFN-β、IFN-ε、IFN-κ和IFN-ω。研究表明，IFN-α在自身免疫性疾病，尤其是SLE的發(fā)病機制中起著至關(guān)重要的作用，IFN-α以外的IFN 的作用尚不清楚。

在SLE中，IFN-α通過刺激髓系DC、Th1細胞和B細胞及抑制Treg細胞來促進促炎反應(yīng)，使用重組IFN-α治療后產(chǎn)生的SLE樣綜合征的發(fā)展也表明 1 型IFN 在自身免疫性疾病中的病理作用。

IFN-α在SLE中的病理生理學(xué)意義,使得導(dǎo)致了I型IFN靶向免疫治療的發(fā)展。Rontalizumab和Sifalimumab是靶向IFN-α的抗體，但在SLE中未能控制疾病活動。

02

靶向B細胞

隨著對B細胞功能的研究，B細胞被認為是自身免疫性疾病的積極參與者。B細胞耗竭療法在RA和多發(fā)性硬化癥（MS）中的成功也證明了B細胞在自免中的病理意義。

除了在抗體產(chǎn)生中發(fā)揮作用外，B細胞還通過抗原呈遞、三級淋巴組織的形成和細胞因子（如IL-6、TNF、IFN-γ和GM-CSF）的產(chǎn)生參與到自身免疫中。

2.1 CD20

CD20僅在pro-B細胞到記憶B細胞譜系中表達，不在漿細胞中表達。過去幾十年，抗CD20療法一直是B細胞耗竭的主要工具。

利妥昔單抗是一種靶向CD20的嵌合抗體，可有效消除 CD20+ B細胞，耗盡分泌自身抗體的漿母細胞的細胞來源，并阻止不依賴抗體的B細胞功能，從而減輕自身免疫性炎癥，已經(jīng)在RA和MS中獲得臨床試驗的成功。

除利妥昔單抗外，多種具有不同結(jié)合表位、不同給藥途徑和效果的抗CD20藥物在開發(fā)中。其中Ocrelizumab和Ofatumumab是人源化抗CD20 抗體，已被批準用于復(fù)發(fā)性MS。

2.2 CD19

CD19在CD20+ B 細胞以及 CD20- 漿母細胞和一些漿細胞上表達，可以起到針對抗 CD20 治療耐藥的B 細胞耗竭作用。

人源化抗CD19抗體Inebilizumab已經(jīng)被批準用于治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病，并且正在進行臨床試驗以治療其他炎癥性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

2.3 B細胞活化靶點

抑制B細胞的另一種方法是阻斷與B 細胞成熟和存活密切相關(guān)的因子這包括：BAFF受體（BAFF-R），在除漿細胞外的大多數(shù)B 細胞亞群上表達；B細胞成熟抗原（BCMA），在漿母細胞和漿細胞上表達。

貝利尤單抗是一種人源化抗BAFF抗體藥物，是FDA批準的用于SLE的第一個靶向免疫療法。然而，貝利尤單抗并不對所有SLE患者具有療效。Ianalumab是一種抗BAFF-R的單克隆抗體，在原發(fā)性干燥綜合征（pSS）患者的II期試驗中顯示出有希望的結(jié)果。

Telitacicept是一種TACI-Ig融合蛋白，基于其對BAFF/APRIL系統(tǒng)的抑制作用，也正在臨床開發(fā)中。

03

靶向T細胞

作為適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵參與者，T細胞在自身免疫的發(fā)生和發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。因此靶向T細胞也是自免靶向藥物開發(fā)的重要考量因素。

3.1 CD28

CD28信號通過激活MAPK、AKT和NF-κB通路激活T細胞。

CTLA-4是CD28的負反饋調(diào)節(jié)因子通過占據(jù) CD80 和CD86 來抑制 CD28 信號傳導(dǎo)。基于CTLA-4的負向調(diào)節(jié)，設(shè)計了CTLA4 胞外結(jié)構(gòu)域和IgG Fc 區(qū)（阿巴西普，CTLA4-Ig）組成的融合蛋白，目前阿巴西普已經(jīng)被批準用于治療RA 和 JIA，已證實對控制炎癥性關(guān)節(jié)炎有效。

其它類似藥物還包括Belatacept 和MEDI5256，正處于臨床研究階段。

3.2 CD40

CD40通路是T細胞的主要激活信號，與CD40L連接后，上調(diào)CD80和 CD86 表達。活化T 細胞的CD40L與靶細胞CD40結(jié)合時，多個激酶級聯(lián)反應(yīng)會激活轉(zhuǎn)錄因子，如NF-κB和AP1，以誘導(dǎo)細胞存活、增殖和分化。

CD40信號轉(zhuǎn)導(dǎo)對于參與T 細胞依賴的抗體產(chǎn)生、生發(fā)中心形成和記憶 B 細胞分化的B 細胞-T 細胞相互作用尤為重要。

由于其在 B 細胞功能中的關(guān)鍵作用，靶向CD40 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的治療潛力已在臨床前和臨床研究中得到研究。Iscalimab（一種人源化抗 CD40 mAb）最近的II 期試驗顯示pSS 患者的臨床改善，隨后的 III 期試驗正在進行中。

3.3 其它

靶向其他共刺激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的免疫療法，如ICOS和OX40 通路，也正在開發(fā)中，以抑制自身免疫性疾病中的 T 細胞效應(yīng)功能。

作為在活化的CD4+ T 細胞上表達的共刺激分子，ICOS和OX40參與T細胞的存活、分化和活化。

04

激酶靶向治療

JAK家族由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2組成，與細胞因子受體（包括IL-2R、IL-4R、IL-5R、IL-6R、IL-13R 和1型IFN）、生長激素和促紅細胞生成素有關(guān)。

由于JAK在細胞因子通路的關(guān)鍵作用，JAK抑制劑已經(jīng)被批準用于RA、PsA和潰瘍性結(jié)腸炎。

除JAK抑制劑外，布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑也有望通過調(diào)節(jié) B 細胞功能來改善自身免疫性炎癥。目前正在研究 BTK 抑制劑在各種自身免疫性疾病中的應(yīng)用，包括 RA、MS、pSS 和SLE。

05

結(jié)論

過去幾十年，靶向免疫藥物的進步徹底改變了自免疾病患者的治療和臨床結(jié)果。

目前的靶向免疫療法通過阻斷炎性細胞因子、細胞表面分子和細胞內(nèi)激酶來抑制主要的促炎信號通路。盡管靶向治療在自身免疫性疾病中取得了巨大成功，但在藥物療效和長期安全性方面仍未滿足醫(yī)療需求。

除了阻斷炎癥通路外，未來的療法還旨在誘導(dǎo)長期的免疫耐受，同時保持保護性免疫功能。希望生物技術(shù)的進步和疾病知識將為開發(fā)具有更高治療效果和最小不良反應(yīng)的新藥提供機會。

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