介紹

• 現有證據表明，淋巴系統(lymphoid system)由兩個部分組成，如 圖1 所示：

• 一個是中央區室(central compartment)，其中源自骨髓的干細胞不依賴抗原接觸而在骨髓和胸腺中增殖和分化（即抗原非依賴性分化）

• 另一個是外周區室(peripheral compartment )由淋巴結、脾臟和MALT組成

圖 1.淋巴分化的兩個區室的示意圖：中央區室和外周區室。圖 A：免疫系統由源自骨髓、胎兒卵黃囊或肝臟的干細胞發展而來，并在中央淋巴組織（即骨髓和胸腺）中分化，不依賴于抗原接觸。圖 B：細胞遷移到淋巴結、脾臟和粘膜相關淋巴組織中的外周淋巴組織中，這些細胞在這些部位可以與抗原發生反應（即抗原依賴性分化）。B 細胞遷移到生發中心淋巴結的外部區域；T 細胞遷移到內部副皮質區域；B 細胞和 T 細胞存在于髓索中。插圖顯示了副皮質區域（上插圖）中各種 T 細胞亞群的位置以及淋巴結生發中心中的 B 細胞。B 細胞對多糖產生反應，產生 IgM 抗體，而 B2 淋巴細胞對蛋白質抗原產生反應，并在 Th2 淋巴細胞的幫助下，依次產生 IgM、IgG、IgA 和 IgE 抗體。

• 1. 造血發 生在人類骨髓中

• 人類中，發揮先天和獲得性免疫功能的細胞與造血系統的細胞具有共同的祖細胞起源（圖2）。

• 用于造血或淋巴細胞生成的兩種細胞類型似乎都源自骨髓的共同多能 CD34+ 造血干細胞 (HSC，hematopoietic stem cells) 群。

• 根據細胞周圍微化學環境的類型，發育將沿著兩條途徑發生：髓系細胞 (myelocytic) 和淋系細胞(lymphocytic)（圖 2）。

圖 2. 免疫系統譜系發育的示意圖，顯示祖細胞從骨髓中常見的多能 CD34+ 造血干細胞群分化為造血細胞和免疫活性淋巴細胞。髓系前體細胞分化為紅細胞、巨核細胞和粒細胞/單核細胞譜系，而淋系前體細胞發育為 NK、T 和 B 細胞。常見的淋巴系祖細胞可以沿著另外兩條途徑分化。T 細胞的發育需要胸腺環境，而 B 細胞則在滑囊等同物（人類骨髓）的微環境中發育。分化后，T 細胞和 B 細胞分別在淋巴結中填充不同的 T 細胞和 B 細胞區域。

• 所有造血細胞均在可溶性介質（即細胞因子）和基質細胞的接觸信號的幫助下，通過各種由細胞表面抗原的表達定義的中間細胞類型分化為成熟細胞。

• 造血發育的第一步是 HSC 分化為髓系和淋系前體細胞。

• 髓系前體細胞分化為紅細胞(erythroid)、巨核細胞(megakaryocytic)和粒細胞/單核細胞 (GM，granulocytic/ monocytic) 譜系，而淋系前體細胞發育為 NK、T 和 B 細胞（圖 2）。

• 此后，淋系前體細胞可以沿著另外兩條途徑分化。

• T 細胞的發育需要胸腺的環境，而 B 細胞發育則在法氏囊等同物（bursal-equivalent，人類骨髓中來自共同淋巴祖細胞 (CLP，common lymphoid progenitor)）的微環境中發育（圖 2）。

• 當宿主遇到外來入侵者（例如微生物、過敏原、移植物或腫瘤細胞）時，就會產生危險信號，從而釋放細胞因子和趨化因子。

• 這些導致許多循環淋系細胞(leukocytes，白細胞)從骨髓遷移到血液中，并從血液遷移到組織中，在那里它們可以清除引起炎癥的外來物質并開始修復受損組織。

• 值得注意的是，這是一個動態過程，淋系細胞在趨化因子、細胞因子和抗原（就淋系細胞而言）的作用下，在淋巴器官(lymphoid organs)、組織（非淋巴組織，non-lymphoid）和血液循環之間移動。

• 大多數遷移到組織中的血液淋系細胞從骨髓遷移到血液中，并都是發育的終末階段細胞，并且不會復制，例如中性粒細胞(neutrophils) 和嗜酸性粒細胞(eosinophils)，但單核細胞(monocytes) 是個顯著的例外，單核細胞在遷移后會分化為組織巨噬細胞(tissue macrophages)。

• 當存在于組織中的特殊微環境中時，多能 CD34+ 造血干細胞可以分化為各種其他組織特異性細胞，例如肝細胞hepatocytes、神經元neurons、肌肉細胞muscle cells或內皮細胞endothelial cells。

• 然而，調節這種分化的信號尚不清楚。

• HSC 也在外周血中少量循環，可以作為祖細胞的來源，用于骨髓移植的患者的免疫重建。

• 2. 特異性 T 和 B 淋巴細胞的產生發生在 抗原 非依賴性和抗原依賴性階段

• T 和 B 淋巴細胞的特征在于其隨機生成且種類繁多的抗原受體，即 T 細胞受體 (TCR) 和B 細胞受體 (BCR)。

• 這些受體在每個發育中的淋巴細胞中通過稱為體細胞重組的過程產生，在此過程中，重組激活基因 (RAG) 編碼的酶將基因片段剪接以產生獨特變異（抗原結合）區域的 BCR（免疫球蛋白）和 TCR 分子的。

• 該過程是淋巴細胞發育所特有的，從幾百個可用的基因片段可以產生大量不同的抗原特異性基因（可能為 1015到 1018）。

• 體細胞重組是在骨髓（B細胞）和胸腺（T細胞）中，在不存在抗原的情況下進行的，即非抗原依賴期。

• 如果" data-gt-translate-attributes="[{" attribute":"data-cmtooltip", "format":"html"}]" tabindex="0" role="link">B 細胞或 T 細胞在外周淋巴組織中遇到其特異性抗原（以及其他適當的刺激），則該細胞會增殖并分化為特定效應細胞（抗體分泌漿細胞、細胞毒性 T 細胞或輔助 T 細胞）的克隆。

• 還產生對同一抗原具有特異性的記憶細胞，即抗原依賴期。

• 盡管 T 細胞和 B 細胞的淋巴細胞前體細胞的祖籍都是骨髓，但 T 細胞在胸腺中成熟，而 B 細胞則在骨髓中繼續發育。

• 圖 3顯示了 T、B 和 NK 淋巴細胞的非抗原依賴性中心分化位點、及其隨后在外周組織中的抗原依賴性分化位點的匯總表示，顯示了這些細胞譜系經歷的各個成熟階段。

• 經歷逐漸發育的細胞的成熟狀態的特點是獲得細胞表面抗原受體和稱為分化簇 (CD，cluster of differentiation) 分子的分子。

圖 3. 胸腺和骨髓中 T、B 和 NK 淋巴細胞的非抗原依賴性中心分化位點、及其隨后在外周淋巴組織中的抗原依賴性分化位點的示意圖。

• 
  4. T 細胞發育起源于 胸腺 ——功能性效應細胞和記憶細胞在外周淋巴組織中產生

• T 細胞是通過 CD3（一種用 TCR 表達的信號轉導分子）和譜系特異性CD4（T 輔助細胞）或CD8（T 細胞毒性）標記物的存在來識別的。

• 大多數 T 細胞表達由一條 alpha (α) 鏈和一條 beta (β) 鏈 (αβTCR) 組成的 TCR，每條鏈都有一個 V 區和一個 C 區，它們共同構成了免疫球蛋白樣的 Y 形分子的一個“臂”。

• 一小部分 T 細胞具有由一個 γ 鏈和一個 δ 鏈組成的 TCR (γδTCR)（圖 3）。

• CD34+ 干細胞從骨髓遷移到胸腺后，會發生一系列胸腺內成熟步驟

• 這包括 TCR 基因的體細胞重組，導致 CD3+ CD4- CD8- 雙陰性 (DN) 細胞轉化為: 主要細胞群體 CD3+ CD4+CD8+ 雙陽性 (DP) αβTCR 表達 T 細胞、和次要細胞群體CD3+ CD4-CD8- DN γδT 細胞。

• γδT 細胞最終在粘膜部位作為上皮內淋系細胞 (IEL，intraepithelial lymphocytes) 發揮作用（圖 3）。

• CD3+ CD4+CD8+ DP 細胞群體進一步分化為三類:

• （1）CD3+、CD4-、CD8+單陽性（SP）T細胞作為CD8+T細胞毒性細胞（Tc，T cytotoxic）遷移至外周組織；
  

• （2）CD3+、CD4+、CD25+ SP T 細胞作為調節性 T 細胞 (Treg，T regulatory) 遷移至外周組織；

• （3）CD3+、CD4+、CD8— SP T 細胞作為 CD4+ T 輔助細胞（Th，T helper）遷移至外周組織。

• 這些前體細胞轉化為 Tc、Treg 和 Th 亞群，分別涉及由細胞因子提供的信號、以及與胸腺上皮細胞上的MHC -I 或 MHC-II 結合。

• 產生了結合自身特異性抗原 TCR 的 T 細胞在胸腺中會發生細胞凋亡。

• 在外周淋巴組織中，CD8+ Tc 細胞通過內源途徑與 APC（例如 DC）處理并在 MHC-I 上呈遞的抗原相互作用。

• 根據細胞因子的分泌，Tc 可以進一步分化為 T 細胞毒性亞群，例如 Tc1、Tc2、Tc17等。

• CD4+ Th 細胞與通過外源途徑由 APC 處理并呈遞在 MHC-II 上的抗原相互作用。

• Th 可以進一步分化為 Th1、Th2、Th17 和 Treg（誘導）亞群。

• CD3+、CD4+、CD25+ SP T 細胞最終遷移至外周組織并作為“天然natural” Treg 自然群體發揮作用。

• 5. B 細胞發育始于骨髓——功能性效應細胞和記憶細胞在外周淋巴組織中產生

• 骨髓中用于產生 B 細胞的 CD34+ 干細胞要經歷多個分化步驟。

• 與骨髓基質細胞的接觸是向前 B 細胞進一步分化提供正確的環境信號所必需的。

• B 細胞最初需要與基質細胞直接接觸（前 B 細胞上的 VLA-4 和基質細胞上的VCAM-1）。

• 初次接觸后，由 c-Kit 編碼的 B 細胞上的受體（ KIT，酪氨酸激酶）與一種稱為干細胞因子的基質細胞分子相互作用；然后 c-Kit 被激活，導致 B 細胞分裂并表達IL-7 受體。

• IL-7 的產生最終將下調粘附分子，并且 B 細胞被釋放，但仍然需要 IL-7 來生長和成熟。

• 編碼重鏈可變區的基因片段的體細胞重組使祖細胞成為 B 細胞譜系，并成為前 B 細胞；

• 膜 IgM（sIgM）的表達定義了未成熟的 B 細胞。

• 與自身抗原結合的未成熟 B 細胞在骨髓中發生凋亡并被清除。

• 存活下來的菌株分化為兩個亞群：

• （1）B1 CD19+ CD5+ sIgM+ 細胞，以 B1 細胞形式遷移到外周淋巴器官；

• （2）B2 CD19+ sIgM+ 表面 IgD（sIgD+）細胞，以 B2 細胞的形式遷移到外周淋巴器官（圖 1）。

• 6. 自然殺傷細胞也在骨髓中發育

• 盡管通常被歸類為先天免疫系統，NK 細胞是由骨髓中的 CD34+ 干細胞發育而來的，占外周血淋巴細胞的 15%。

• 因此，它們與 T 細胞和 B 細胞一起被納入適應性免疫系統個體發育的描述中（圖 2）。

• NK 細胞沒有抗原特異性受體: 它們具有一類受體，可將自身糖基化合物結合到宿主細胞上以激活 NK 殺傷(凝集素樣受體)；以及其他一類受體識別自身 MHC 等位基因以抑制正常細胞殺傷。

• 從形態上看，NK 細胞具有大顆粒淋巴細胞的外觀，既沒有 T 細胞也沒有 B 細胞抗原受體。

• NK 細胞確實表達 CD16（ IgG 的Fc 受體）和 CD56（NK 特異性粘附分子），這是識別外周循環中 NK 細胞的重要標志物。

• NK 細胞參與多種免疫反應，利用直接和抗體依賴性細胞毒作用 (ADCC) 機制識別和殺死靶細胞。

• 7. 成熟的免疫系統

• 圖4 顯示了發育完全的免疫系統中不同細胞的分布和功能。

• 免疫處于穩態平衡狀態，不同的解剖區域促進這種平衡：粘膜表面事件之間以及初級和次級淋巴器官內的事件之間、

• 不同的傳染源會破壞這種平衡，而免疫系統永遠處于對自身耐受和對非自身抗原反應之間的調節狀態。

• 有些人能夠產生免疫反應，從而對瘧疾、結核病和艾滋病毒等傳染源進行免疫控制。

• 這種免疫控制背后的機制可能并不總是清晰或已知的，但擁有完整的免疫系統是免疫控制的一個關鍵屬性。

圖 4. 圖 A：人體完全發育的免疫系統的示意圖，包括外部免疫系統，或MALT，或內部免疫系統;兩者都由巨噬細胞、樹突狀細胞和T淋巴細胞和B淋巴細胞組成的淋巴組織網絡組成，這些淋系細胞或作為淋巴濾泡中這些細胞的松散集合，或作為更高度組織化的器官，如淋巴結和脾臟。

圖 B：淋巴結的示意圖，顯示其分為皮質、副皮質和髓質，皮質中有初級和次級濾泡，髓質中有髓索，并有淋巴供應（通過皮質中的傳入血管進入，通過門部中的單個傳出淋巴管流出），以及通過門部進入和流出的傳入和傳出血液供應。參考:immunopaedia.org

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