自1945年以來，拉斯克獎（Lasker Award）每年頒發(fā)給對醫(yī)學(xué)科學(xué)做出重大貢獻的在世人士，是美國最具聲望的醫(yī)學(xué)生物獎項，更被喻為“諾獎風(fēng)向標(biāo)”，據(jù)統(tǒng)計已有86位拉斯克獎得主獲得了諾貝爾獎。

9月19日晚，2024 拉斯克獎獲獎名單揭曉。

2024年的拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎授予了得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的陳志堅（Zhijian Chen）博士，表彰他在發(fā)現(xiàn)環(huán)鳥苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）-STING信號通路中的貢獻。

臨床醫(yī)學(xué)研究獎授予了麻省總醫(yī)院的Joel Habener博士、洛克菲勒大學(xué)的Svetlana Mojsov博士，以及諾和諾德的Lotte Bjerre Knudsen女士，以表彰他們發(fā)現(xiàn)并開發(fā)了GLP-1類藥物。

公共服務(wù)獎則授予了CAPRISA研究中心/哥倫比亞大學(xué)的Quarraisha Abdool Karim博士與Salim Abdool Karim博士，以表彰他們闡明了異性戀HIV傳播的主要驅(qū)動因素，并引入了預(yù)防和治療HIV的方法。

基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎

華人科學(xué)家陳志堅教授因發(fā)現(xiàn)DNA感受器cGAS及其激活的cGAS-STING信號通路，揭示了細胞如何識別錯誤位置的DNA，而獲得2024年拉斯克基礎(chǔ)研究獎。

憑借獨到的思維和全方位的實驗，陳志堅解決了DNA如何刺激免疫和炎癥反應(yīng)的奧秘。cGAS支持哺乳動物對抗微生物入侵者的主要機制，并促進抗腫瘤免疫。在某些生理環(huán)境下，不適當(dāng)?shù)腸GAS活性會導(dǎo)致自身免疫和炎癥性疾病。這種酶為多種人類疾病提供了藥物靶標(biāo)，它產(chǎn)生的信號分子有望對抗傳染病和癌癥。

陳志堅教授的實驗室在2012年發(fā)現(xiàn)了cGAS，他們的工作解開了一個百年醫(yī)學(xué)謎團。早在20世紀(jì)初，外科醫(yī)生就在使用DNA來增強患者對微生物的防御，減少手術(shù)感染的危險。這些治療方法在科學(xué)家們了解DNA在遺傳學(xué)、細胞功能、和先天免疫系統(tǒng)中作用之前就開始流行。

陳志堅教授的實驗室最終揭示了為什么這些治療方法能夠生效。他們的研究表明，當(dāng)細胞質(zhì)中出現(xiàn)DNA時，cGAS能夠與這些雙鏈DNA結(jié)合，并且改變自身的構(gòu)象。這會激活cGAS的酶活性，使用cAMP和cGMP為原料，生成名為環(huán)鳥腺苷酸（cGAMP）的信號分子。這種信號分子會激活免疫系統(tǒng)。而cGAS的獨特之處在于，任何雙鏈DNA都可以激活它，從而引發(fā)免疫反應(yīng)和炎癥。

微生物入侵者或線粒體或細胞核的泄漏可將 DNA 引入細胞質(zhì)。到達細胞質(zhì)后，DNA 會與 cGAS 結(jié)合，從而引發(fā) ATP 和 GTP 產(chǎn)生環(huán)狀二核苷酸 cGAMP。cGAMP 促使 STING 從內(nèi)質(zhì)網(wǎng) (ER) 膜遷移到高爾基體，在那里激活 TANK 結(jié)合激酶 1 (TBK1) 和 IκB 激酶 (IKK)。后續(xù)事件分別導(dǎo)致干擾素調(diào)節(jié)因子 3 (IRF3) 和 NF-κB 的激活。因此，IRF3 和 NF-κB 進入細胞核，在那里它們啟動編碼促炎蛋白（包括 I 型干擾素）的基因，從而刺激先天免疫系統(tǒng)。該途徑可以抵御危險的微生物和癌癥，但也可能引發(fā)有害的自身免疫和炎癥疾病。

臨床醫(yī)學(xué)獎

2024年Lasker~DeBakey臨床醫(yī)學(xué)研究獎授予三位科學(xué)家，以表彰他們發(fā)現(xiàn)和開發(fā)基于GLP-1的藥物，這些藥物徹底改變了肥胖的治療方法。

Joel Habener(馬薩諸塞州總醫(yī)院)和Svetlana Mojsov(洛克菲勒大學(xué))發(fā)現(xiàn)了這種激素的生理活性形式，Lotte Bjerre Knudsen(諾和諾德)將其轉(zhuǎn)化為促進減肥的藥物。

GLP-1從發(fā)現(xiàn)到用于治療糖尿病，再到治療肥胖貫穿了40多年，其間經(jīng)歷坎坷無數(shù)，涉及學(xué)術(shù)界和制藥行業(yè)的數(shù)百位研究者。

這一歷程始于Habener博士對了解胰高血糖素及其相關(guān)肽類生物作用的研究，最終發(fā)現(xiàn)了GLP-1。Mojsov博士的團隊也識別出了GLP-1的活性短鏈形式，發(fā)現(xiàn)它能夠刺激胰島素分泌并降低血糖水平，為新型糖尿病治療藥物的開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。這些發(fā)現(xiàn)吸引了生物醫(yī)學(xué)公司的關(guān)注，而其所發(fā)現(xiàn)的GLP-1活性形式后來成為Ozempic和Wegovy的關(guān)鍵成分，以及Mounjaro和Zepbound的兩個主要成分之一。

Knudsen女士的貢獻對于將GLP-1轉(zhuǎn)化為可行的治療方案至關(guān)重要。她開發(fā)了一種方法，使得GLP-1在人體內(nèi)的活性得以延長，克服了其快速降解的挑戰(zhàn)，最終開發(fā)出了利拉魯肽和司美魯肽，這兩款基于GLP-1的藥物現(xiàn)已被批準(zhǔn)用于治療糖尿病和肥胖癥。這些治療不僅幫助調(diào)節(jié)血糖，還顯著抑制食欲，為體重管理提供了創(chuàng)新且有效的方案。

2023年，《科學(xué)》雜志授予GLP-1藥物年度科學(xué)突破冠軍獎，主編Herbert Holden Thorp發(fā)布社論稱，GLP-1藥物的開發(fā)使得人們就肥胖問題展開討論。過去，人們總將超重認為是意志薄弱的結(jié)果——這套說辭一開始就非常傷人，但令人信服的證據(jù)表明，導(dǎo)致體重增加的是生物化學(xué)相關(guān)因素，而非精神弱點。

“盡管GLP-1受體激動劑前景看好，但它們提出的問題比回答的問題要多得多，而這才是真正突破的標(biāo)志。”Thorp說，“接下來，我們還要考慮藥物的成本和可及性；還有其他問題，比如是否需要無限期服用藥物以避免體重反彈？長期使用是否存在安全隱患？臨床醫(yī)生將如何決定減掉多少體重才值得終身服用這種藥物？在什么年齡服用？”

公共服務(wù)獎

2024年拉斯克公共服務(wù)獎頒發(fā)給了一對來自南非的公共衛(wèi)生領(lǐng)袖夫婦：Quarraisha和Salim S. Abdool Karim (CAPRISA和哥倫比亞大學(xué))，他們闡明了異性戀艾滋病毒傳播的關(guān)鍵驅(qū)動因素，并引入了預(yù)防和治療艾滋病毒的挽救生命的方法。

1990年代，他們初期研究發(fā)現(xiàn)，HIV在南非對年輕女性的影響尤為嚴(yán)重，并認識到性別不平等在病毒傳播中所起的作用。這一洞察促使他們不懈追求能幫助女性的HIV預(yù)防方法，最終成功開發(fā)出基于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物tenofovir的暴露前預(yù)防（PrEP）療法。臨床試驗結(jié)果顯示，在使用tenofovir兩年半的女性中，HIV新發(fā)感染率降低了39%。世界衛(wèi)生組織（WHO）在2015年建議高危群體采用以tenofovir為基礎(chǔ)的PrEP療法。現(xiàn)在，該療法已成為數(shù)十個國家與地區(qū)HIV預(yù)防的重要組成。

薩利姆為科技人才的培養(yǎng)作出了巨大貢獻。除了上述提到的CAPRISA之外，他還主導(dǎo)創(chuàng)建了南非的另外四個主要研究中心，培訓(xùn)了600多名南非艾滋病、結(jié)核病研究者，這些人已經(jīng)成為南非流行病科研的骨干力量。兩人還為聯(lián)合國、世衛(wèi)組織等國際機構(gòu)提供建議，積極促進全球特別是非洲地區(qū)健康政策的發(fā)展。兩人用智慧與行動推動了全球公共衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展，譜寫了一段“抗艾傳奇”。