▎追溯

艾伯維在開發ABT-700，c-MET MMAE ADC，迅速又開發了新一代喜樹堿payload ADC（ABBV-400），可見對該靶點的重視。

在ESMO2024會議上，公開了ABBV-400相關臨床數據，眾所周知，c-Met（也稱為MET）蛋白在非小細胞肺癌（NSCLC）中常常過度表達。ABBV-400作為一種抗體偶聯藥物（ADC），由靶向c-Met的單克隆抗體telisotuzumab與新型拓撲異構酶1抑制劑載荷偶聯而成。目前正在進行ABBV-400用于晚期實體腫瘤成人患者的1期臨床研究（NCT05029882）。在劑量遞增階段（N=57）中，ABBV-400顯示出良好的耐受性和初步療效。

入組患者為接受過鉑類化療、免疫檢查點抑制劑（ICI）和/或靶向治療后疾病進展的EGFR野生型非鱗狀NSCLC患者。患者分別接受每三周一次的ABBV-400，劑量為2.4（n=39）或3.0（n=9）mg/kg。主要研究目標包括ABBV-400的安全性、耐受性、藥代動力學（PK）及初步療效。c-Met蛋白表達通過IHC在腫瘤組織中進行集中評估。

EGFR野生型隊列共招募了48例患者，中位年齡為66歲（32-85歲）。患者的中位既往治療次數為2次（1-9次），中位隨訪時間為6.8個月。

安全性方面：100%的患者出現了不同級別的治療相關不良事件（TEAE），其中最常見的是血液系統和胃腸系統不良事件。未經評審的肺炎/間質性肺?。↖LD）：13%（n=6）。發熱性中性粒細胞減少癥：2%（n=1）。共有8名（17%）患者發生了致命的治療相關不良事件，其中3例為疾病進展；另外5例致命的不良事件為：3例（6%）感染，1例（2%）呼吸窘迫，1例（2%）肺炎。

通過對比ESMO2024文檔版摘要（提交時間早于PPT），我們可以看出，ADC毒性，具有一定的積蓄性，也就是說隨著給藥時間的延長，藥物的毒性會逐步暴露。ABBV-400肺炎（ILD）發生率也有了很大增幅。

摘要內容安全性數據如下：100%的患者出現了不同級別（G）/≥3級（G≥3）的治療相關不良事件（TEAE），其中最常見的是血液系統（65%）和胃腸系統（60%）不良事件。在≥35%的患者中，任何級別的TEAE包括貧血（54%）、惡心（42%）、食欲下降（38%）和中性粒細胞減少（35%）；≥3級的TEAE發生率≥10%的包括貧血（25%）和中性粒細胞減少（15%）。未判定的任何級別間質性肺病/肺炎的發生率為6%。10%的患者因不良事件停藥，33%的患者因不良事件減少劑量。

提到這里，也不得不說下Macrogenics的B7H3 ADC管線，2024年5月9日，Macrogenics公布B7H3 ADC新藥Vobramitamab Duocarmazine（MGC-018）治療前列腺癌二期臨床TAMARACK的最新數據，股票應聲大跌71%。導致股票大跌的是出現5例死亡事件，2.0mg/kg劑量組中發生1起五級事件，為急性心肌梗死，研究者認為與藥物無關。2.7mg/kg劑量組發生4起，1例心臟驟停，研究者認為與藥物無關，2例肺炎，1例3級副作用胸腔積液導致死亡。后三起死亡事件正在接受調查。鑒于療效初步優效性（Vobramitamab Duocarmazine展現了不錯的臨床數據，PSA下降超過50%的患者在2mg/kg和2.7mg/kg兩個劑量組各占50%和50.7%，同時出現了明顯的緩解效果，兩個劑量組ORR分別為24.4%、43.8%，DCR分別為91.1%、87.5%。），Macrogenics還是繼續爭取了這個項目。然而，2024年7月30日，MacroGenics宣布B7H3 ADC二期臨床未完成患者不再給藥，暫停了該藥物，希望在收集必要的數據之后再做下一步的決定。

ADC的早期臨床毒性并不能完全代表其全部毒性，還需要持續跟蹤。對于國內ADC的臨床開發也具有一定的指導意義，新毒素爬坡還是要謹慎。

回歸正題，ABBV-400患者客觀緩解率（ORR）為48%，mPFS為6.9個月。數據非常優異。

中位隨訪時間6.8個月，17人仍在接受治療，持續響應。

尤其在高表達人群中展現了非常優異的效果，大于50% 3+患者ORR高達77.8%，大于25% 3+患者ORR同樣高達60%。

2023年11月29日，艾伯維（AbbVie）公布單臂2期LUMINOSITY試驗的主要結果，該試驗評估其在研療法telisotuzumab-vedotin（Teliso-V）用以治療c-Met蛋白過度表達、表皮生長因子受體（EGFR）野生型、晚期/轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者的療效。Telisotuzumab-vedotin為c-MET MMAE ADC.

根據獨立中心審評（ICR）分析的試驗結果顯示，腫瘤c-Met高度表達和中度表達患者的總緩解率分別為35%和23%。此外，其他終點顯示了有意義的臨床結局，包括c-Met高度表達和中度表達患者的中位緩解持續時間分別為9個月和7.2個月，中位總生存期分別為14.6個月和14.2個月。Teliso-V的安全性特征與既往結果一致，未發現新的安全性問題。Teliso-V單藥治療的不良事件通常為可控且耐受良好。

往回追溯根據2022ASCO數據，c-MET MMAE ADC在EGFR mu人群中無論c-MET是否高表達效果一般，也許開發EGFRxc-MET ADC，可以獲得多方收益。當然是否在喜樹堿為payload的ADC依然如此結果，還需要等ABBV-400所有數據公開才能再來分析。

根據以上數據總結來看，以喜樹堿為payload的ADC，在療效方面要遠優于以MMAE為payload的ADC，但MMAE ADC也有一定的開發價值，就是在未來聯用中，如果兩者非同一表位可以實現不同機制聯用，但目前艾伯維可能無法同時聯用，因為使用了同一抗體，最多只能進行序貫給藥，當然需要保證，在一方耐藥之后，c-MET還繼續保留在細胞膜上，沒有大幅度降低。

由此可以預見，以喜樹堿為payload的c-MET ADC在未來不久還將會有眾多的大型BD交易。大約 85% 的肺癌被歸類為 NSCLC ，盡管治療取得了一定進步，然而肺癌仍然是全世界男性和女性癌癥相關死亡的主要原因。在大約25%的晚期 EGFR 野生型 NSCLC 患者中發現了 c-Met 蛋白過度表達，并且與這些患者的不良預后相關。可見未來c-MET ADC市場極其廣闊。

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