本文作者是我們公眾號的熱心讀者：滄漠的余燼

最近信達IBI363這個融合蛋白藥物有點火，借著WCLC及ESMO 2024的熱度，簡單分析一下這個很有前途的融合蛋白藥物。

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背景簡述

先簡述一下IL2和PD1單抗這2個基本結構，以及IBI363相關的背景信息，方便后續解釋它的特殊之處。

IL-2由抗原激活的T細胞分泌，分子量為15.5kDa，是一種短鏈 I 型細胞因子，其具有該細胞因子家族典型的四α螺旋束的“上-上-下-下”構型。 在這種結構中，螺旋以允許與兩條受體鏈（同二聚體或異二聚體）相互作用的方式對齊。

IL-2受體的亞基有三種： IL-2Rα、IL-2Rβ 和 IL-2Rγ 。

IL-2Rβ和IL-2Rγ在CD8+T細胞與NK細胞上表達，而CD4+T細胞（包括Treg）表達IL-2Rβ和 IL-2Rγ較少。因此，羅氏等偏向性IL2v的特點即在較少擴增CD4+T細胞的同時，較多的擴增CD8+T細胞以減輕免疫抑制并特異性增加CD8+T細胞，強化腫瘤殺傷的能力。

PD1單抗是一款經典的免疫治療抗體（可以直接從信達生物官網瀏覽他們PD1單抗的信息），信迪利單抗是信達自主研發的創新生物藥，為全人源化的IgG4單克隆抗體，能特異的結合T細胞表面PD-1分子，阻斷這條免疫逃逸通路，重新激活T細胞，釋放細胞因子殺傷腫瘤細胞。

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PD-1/IL2融合蛋白信息

信達PD-1/IL2融合蛋白的結構如下，官網對于IBI363的介紹里分子結構也采用了同樣的結構。同時附上羅氏IL2/PD1融合蛋白、克?；駽GC602 IL2/PD1融合蛋白的結構與部分基本信息。（信息來源于官網、專利以及公開資料）。

信達IL2突變體-抗PD1抗體免疫綴合物如下表：（信達相關專利-2023年公開）

我們把三個藥物與IL2受體的親和力也做了整理（由筆者根據公開資料整理收集，僅供參考）如下：

三個藥物的臨床或臨床前劑量

這里要額外提一下羅氏在臨床前的研究中透露的一個藥物特性：他們認為在PD1與IL2組合后，藥物的性能獲得了極大幅度增強，并且他們設計了一些實驗在體外證實了這個效果。

這里引用羅氏的原因是作為IL2-PD1同靶點的藥物，有理由相信信達的IBI363對于不帶PD1的IL2部分也有類似的增幅效果。

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從臨床結果推測IBI363的藥效與機制

IBI363的PD1抗體來源大概率是信達自己的IBI308，IBI363最后成品根據專利推測他們自己專利上編號2149的分子。 以上為對照分子與IBI363的背景介紹，信達與近期公開了臨床實驗結果，從臨床實驗結果來簡單推測它的藥效與機制。

（圖來源：信達官網）

（1）首先，考慮入組的300人里由于劑量爬坡導致部分入組患者藥效不明顯，我們先看它的高劑量組：3mg/kg組（n=15）ORR 46.7%、DCR 80.0%，這個數值毫無疑問不錯；

（2）其次，在IO治療失敗的各組中它也擁有不錯的療效；

（3）最后，在免疫治療效果較差的冷腫瘤里也有不錯的響應。

那么它的對于其他IL2或者PD1抗體的特點通過這個一期臨床可以比較明顯的展現出來：

（1）較IL2單藥及羅氏IL2v-PD1融合蛋白具有較高的劑量安全性；

（2）PD1抗體藥物耐藥或不敏感的病人也可以受益于IBI363；

（3）IBI363對于癌癥的適應性似乎比較廣，盡管沒有列出所有癌種，但臨床實驗已經出現了肺癌、腸癌、黑色素痣瘤。

從信達公開的專利中，我們可以得知IBI363的疑似候選分子2149有較高的動物實驗安全劑量、且對PD1耐藥動物模型也有不錯的效果。

對比羅氏、克?；虻耐悬c融合蛋白可以做出一個大膽的猜測：IL2的臨床毒性可能與IL2β有關，IL2Rβ低親和力的363與克?；虻腃GC602均擁有不錯的動物實驗安全劑量。IBI363的特點1與特點2在臨床前研究與臨床結果取得了一定的關聯性。

那么它的特點3是何處來的呢？

信達宣稱它激活了腫瘤中CD25+PD1+CD8的T細胞導致了強大的藥效，那么事情真的是那么簡單么？

由于篇幅有限，搜索PD1、IL2、CD8，挑選2篇文獻，以及信達自己的一篇IL2α文獻：

PD-1 signaling limits expression of phospholipid phosphatase 1 and promotes intratumoral CD8+ T cell ferroptosis （https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39208806/）

PD-1 combination therapy with IL-2 modifies CD8+ T cell exhaustion program（https://www.nature.com/articles/s41586-022-05257-0）

IL-2Rα-biased agonist enhances antitumor immunity by invigorating tumor-infiltrating CD25+CD8+ T cells（https://www.nature.com/articles/s43018-023-00612-0）

通過閱讀以上文獻可知，PD1抗體與IL2可以增強CD8抗腫瘤活性，信達的IL2可以改變小鼠模型中腫瘤內 Treg的比例，同時擴增大量的CD8 T細胞。

眾所周知，信達的IL2并沒有羅氏那樣CD8 T與NK的偏向性擴增設計，但信達的體內實驗則做出來一個奇特的結果，腫瘤內CD4+的Treg相對于對照抗體比例是下降的。文獻中腫瘤的情況筆者以信達的文獻為準，猜測由于Treg增殖活化較為緩慢導致相對擴增較快的其他T細胞增幅大于Treg，進而出現以上結果。

仔細觀察這張流式圖常規T細胞圈門路線：CD45+→ CD3+→CD4/CD8，圖中因為已經圈到了CD4,所以筆者猜測這圖全群皆為CD3+T細胞，IBI363給藥組與對照組似乎出現了T細胞的極大幅度擴增。那么借用羅氏的實驗，我們知道當PD1與IL2組合后，IL2對于細胞的增殖效果將獲得極大幅度提升，此時筆者開始好奇，臨床研究中血常規下面患者的淋巴細胞計數怎么樣呢？藥物出現了30%的貧血，這些貧血患者的淋巴細胞數又是什么情況呢？貧血患者的治療效果怎么樣呢？

至此IBI363的機制此時得到了一個合理的解答。

IBI363是由信達生物自主研發的全球首創PD-1/IL-2雙特異性融合蛋白，同時具有阻斷PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路兩項功能。IBI363的IL-2臂經過了設計改造，保留了其對IL-2 Rα的親和力，但削弱了對IL-2Rβ和IL-2Rγ的結合能力，以此降低毒性；而PD-1結合臂可以同時實現對PD-1的阻斷和IL-2的選擇性遞送。由于新激活的腫瘤特異性T細胞同時表達PD-1和IL-2α，這一差異性策略可以更精確和有效地實現對該T細胞亞群的靶向和激活。（信達官網）

以上是信達在自己官網對于IBI363最新的介紹，我們在原介紹的基礎稍作修改便可以準確描述它的特性：

IBI363可以在體內極大幅度擴增PD1+\CD25+T細胞（包括CD4+與CD8+）且較常規IL2藥物具有 更好安全性和更高的劑量窗口 ，使用時臨床劑量接近IBI308信迪利進而擁有PD1抗體藥物療效。另外，信達在臨床實驗中開了多個實驗組以測試用藥間隔，筆者猜測入組患者對它的IL2端反應是可以支持多次用藥，但需要摸索最佳的用藥間隔以避免過多的Treg或者其他因素影響療效。

最后IBI363作為一款FIC藥物將在各個方面都擁有非常不錯的潛力。

以上便是基于公開信息對IBI363的初步解析，期待后續更多臨床數據豐富對它的研究。

滄漠老師求學期間曾對細胞因子融合蛋白進行過多年研究。畢業后在國內知名CRO的腫瘤免疫組工作，最近一個項目也是一款細胞因子PD1抗體的融合蛋白。滄漠老師深耕生物醫藥多年，尤其對腫瘤免疫及細胞因子融合蛋白有著深刻的見解，曾多次在我們學習群內作為主講為大家分享IL-2/PD-1融合蛋白知識，深得群友的好評。

這篇文章是滄漠老師在職業生涯調整期的大作，發出來分享給讀者，希望對大家有所幫助。歡迎希望和滄漠老師進行進一步深度討論的朋友們，可以隨時通過我們的公眾號聯系！