導讀

長久以來，醫用紅細胞主要來源于人體血液捐獻。 合成紅細胞技術改變了這樣一種局面，它是一種革命性的方法，能解決血液短缺的問題。

這項技術包括體外培養或擴增人類紅細胞，作為藥物的載體。人工合成的紅細胞有幾個優點，包括沒有致癌的DNA和RNA，在體內的半衰期長，能夠攜帶高濃度的藥物。

這項技術在制藥行業越來越受歡迎，那么這項技術有哪些優點、類別，以及主要做這項技術的公司有哪些，本文進行初步的剖析。

值得一提的是， 這個領域的明星公司、紅細胞藥物先驅 Rubius 2023年年初宣布解散，20億美元市值蒸發殆盡，可以說這令紅細胞藥物發展前途未卜，這一技術仍有待完善。

林向前、史家海 | 撰文

紅細胞是人體中數量最多的細胞，其占全部細胞數量的84%左右。長久以來，來源于捐獻的血液都是人類醫用紅細胞的最主要來源。而合成紅細胞技術，顧名思義，就是利用新型技術，以在體外培養或者擴增的方式，得到人體紅細胞。更重要的是，以合成紅細胞為載體，可以建立一個藥物開發、制造和體內遞送的通用平臺，具有發展潛力。

合成紅細胞技術起源于美國軍方的“一個都不能少”政策。戰場創傷引起的大量失血是戰地死亡的一大原因，及時輸血能挽救這些戰地死亡。血液保存期僅僅為六周，而血液從美國本土收集到運輸至戰地需要四周，這造成戰地血液保存期僅為兩周，為戰地后勤帶來巨大的壓力。因此，美國國防高級研究計劃局（簡稱DARPA）在2008年向全世界召集在戰地生產紅細胞的建議。

最終，美國新基制藥（Celgene）獲得了DARPA的合同，并在人類歷史上第一次成功利用造血干細胞，在體外培養出了正常的人紅細胞。雖然這條路在理論上可行、可以實現試驗，但是由于培養體系較為昂貴，美國國防高級研究計劃局認為與其以高昂價格提供輸血原料，還不如按照傳統獻血采集紅細胞更為劃算。

合成紅細胞作為藥物開發、制造和遞送的載體具有以下幾個優點：

1、紅細胞沒有細胞核、線粒體和核糖體，也就沒有任何DNA和長鏈RNA。

紅細胞藥物沒有致癌性，具有所見即所得的特性；

2、紅細胞在人體內存活120天。因此，在紅細胞內和表面的蛋白藥物也能在體內存活120天，這可以極大延長蛋白藥物在體內的半衰期；

3、紅細胞具有極好的延伸性，能達到極小的毛細血管；

4、紅細胞具有很大的表面積和體積。

比如說，一個紅細胞表面可以放360萬個抗體，紅細胞內可以放2.8億血紅蛋白分子，這種特性可以保障藥物的濃度；

5、紅細胞特殊的結構使單位體積內紅細胞數量很高，人血液中，每微升含有500萬個紅細胞；

6、輸血已經是一種標準的臨床醫療操作，因此紅細胞藥物可以作為貨架化的細胞藥物。

在制藥行業中流行的被稱為紅細胞藥物可以分成三類：

第一類是合成紅細胞技術，也就是綜合紅細胞本身的天然特性和藥用蛋白來治療疾病。

這種類型還可以分為以下兩種：一種是先合成造血干細胞，再在體外分化成的合成紅細胞來治療疾病，代表公司有Rubius Therapeutics和Plasti cell。另一種是修改體內成熟的紅細胞用來治療疾病，代表公司為Anokion。而另外兩類也同樣被稱為紅細胞藥物，但是基本原理就與合成紅細胞完全不同了，基本與合成紅細胞并無關聯。在此，我們只做簡要介紹。

第二類是利用紅細胞包裹藥用蛋白或者小分子藥物，提高藥用蛋白或者小分子藥物的體內半衰期，代表公司是EryDel和Erytech。

這類紅細胞藥物利用的是傳統紅細胞破膜及載藥功能，基本沒有核心專利技術，但對于藥用蛋白和小分子藥物的體內半衰期提高不多，市場影響力不大。

第三類是利用紅細胞以提供大規模細胞膜，和不同的納米分子、脂質體或固體脂質納米粒等結合，來遞送不同藥物分子，包括蛋白、核酸、小分子等，代表公司為Arytha Biosciences、Cello、Nano blood和RxMP。

在這類紅細胞藥物中，紅細胞僅僅是一類生物膜提供者，核心技術專利還是在于納米分子、脂質體或固體脂質納米粒。這類藥物的優缺點和現有的納米分子、脂質體或固體脂質納米粒類似。

Rubius Therapeutics

Harvey Lodish教授、Hidde Ploegh教授和Flagship Venture的Noubar Afeyan博士合作以Venture labs模式在2014年初成立Rubius Therapeutics。然后，公司入駐波士頓Lab Central生物孵化器，并于2018年7月在納斯達克上市。Rubius Therapeutics的合成紅細胞藥物管線開始有三個方向，腫瘤免疫治療、自身免疫性疾病和代謝酶缺乏型罕見病。后來，治療代謝酶缺乏型罕見病的合成紅細胞的臨床試驗不理想，這個研究方向被暫時擱置。

合成紅細胞治療腫瘤是通過腫瘤免疫方式，這包括兩種方法，系統性提高免疫細胞數量和抗原特異性免疫細胞擴增。系統性提高免疫細胞數量是在合成紅細胞表面表達4-1BBL和IL-15TP（RTX-240），這樣的合成紅細胞能啟動NK細胞的擴增和活化，CD4和CD8T細胞的擴增和活化，同時還能啟動CD8記憶細胞的擴增和生存。因此RTX-240主要是作為免疫力提升的療法，可以和其他靶向性的腫瘤療法聯用。

而抗原特異性免疫細胞擴增則類似一種體內抗原特異T細胞啟動的方法。合成紅細胞在表面上表達IL-12、4-1BBL和攜帶特定腫瘤抗原的MHC1（RTX-321）。RTX-321能和拮抗特定腫瘤抗原的T細胞結合，并刺激這類T細胞擴增和啟動。這類合成紅細胞能在體內啟動抗原特定的T細胞，有潛力成為通用的CAR-T療法的替代品，而且由于合成紅細胞上可以冰凍，并大規模生產，這也解決了CAR-T療法的產量、儲存和運輸的問題。

合成紅細胞治療自身免疫性疾病則是基于2012年Jeffray Hubbell教授的研究，他發現依附在紅細胞上的蛋白抗原能誘導T細胞程式性死亡，Hubbell教授后來成立了Anokion公司。Rubius Therapeutics利用蛋白融合的方法把抗原蛋白表達在合成紅細胞表面，同樣發現這樣的合成紅細胞能誘導抗原特異性的T細胞程式性死亡。這就稱為了一種潛在的治療自身免疫性疾病的手段，目前出于開發階段。

Plasticell

Plasticell是一家歐洲公司，法國和英國的科學家在體外培養造血干細胞和前體細胞制造紅細胞在2011年以前處于世界領先，法國也是第一個實現體外合成紅細胞在人體內存活的臨床試驗的國家。但是他們并不擁有合成紅細胞藥物相關的專利，因此雖然Plasticell具有完善的體外紅細胞制造系統，卻沒有辦法利用這些紅細胞治療除貧血外的疾病。

注：本文節選自由香港商務印書館出版的

《生命科技投資啟示錄·捕捉下一只獨角獸》

，文章已獲出版社及作者授權，略有修改。