左錕瀾

環境中的抗生素給細菌造成了強烈的選擇壓力，擁有耐藥基因的細菌可以在其中存活，而耐藥基因通過多種方式在細菌之間水平轉移，迅速傳播。醫療和畜牧業中抗生素常常被過度使用，國際旅行和全球貿易促進了耐藥細菌的地理擴散，這些因素都導致了傳統抗生素效果下降。據統計，在歐盟，2021年就有超過30,000人因多重耐藥菌感染而喪生，導致超過10億歐元的醫療費用。抗生素耐藥性的出現是全球最大的公共衛生威脅之一，預計到2050年，每年將導致1000萬人死亡。近年來噬菌體療法重新獲得了科學界的關注，2024年6月，《Nature Microbiology》編輯部發布了一篇“噬菌體療法的倡議”。

噬菌體療法的策略與應用

噬菌體治療是一種利用噬菌體（一種能夠感染并殺死細菌的病毒）來對抗細菌感染的方法。這種治療策略主要有兩種方式：第一種是“現成策略”，類似于廣譜抗生素，采用多種噬菌體的混合物來治療，以確保至少有一種噬菌體能夠靶向并消滅感染的細菌。第二種是“定制策略”，根據感染部位的具體細菌種類，精確選擇或分離出最合適的噬菌體。此外，噬菌體還可以與抗生素聯合使用，形成協同效應，即使是低劑量的抗生素在噬菌體的幫助下也可能足以消滅細菌，這種組合方法需要患者的免疫系統參與，以提高治療的有效性。噬菌體還可以與抗生素聯合使用來增強治療效果，稱為“噬菌體-抗生素協同作用”。在這種情況下，噬菌體可以破壞細菌的防御，低劑量的抗生素可以在噬菌體的幫助下變得更為有效，噬菌體還能增加細菌對抗生素的敏感性。

圖 噬菌體療法的兩種策略

來源：Marongiu L, Burkard M, Lauer U M, et al. Reassessment of historical clinical trials supports the effectiveness of phage therapy[J]. Clinical Microbiology Reviews, 2022, 35(4): e00062-22.

噬菌體療法的歷史興衰

然而，“噬菌體療法”并不是新興的概念，它的出現早于“抗生素”，是在一百多年前。20世紀10年代，噬菌體發現的先驅之一，法國微生物學家菲利克斯·德埃雷爾（Felix d’Herelle）便提出使用噬菌體可以治療人類和動物細菌感染。一戰期間，他開發了第一種噬菌體制劑來治療感染痢疾的士兵，但沒有被及時報道。1921年，理查德·布魯諾格（Richard Bruynoghe）和約瑟夫·邁森（Joseph Maisin）第一次報道可以使用噬菌體治療葡萄球菌性皮膚病。1916-1930年間，德埃雷爾多次前往中國、老撾、印度、越南和非洲，用噬菌體治療霍亂和鼠疫引起的流行病。他還在印度建立了兩個生產抗霍亂噬菌體的工業中心。20世紀40年代，治療性噬菌體也在美國生產，禮來公司生產了七種人類使用的噬菌體產品，包括針對葡萄球菌、鏈球菌、大腸桿菌和其他細菌病原體的制劑。然而，由于制劑中存在缺乏活的噬菌體、噬菌體滴度低、噬菌體菌株范圍窄的情況，可能導致噬菌體制劑的療效不佳。隨著抗生素的出現，治療性噬菌體的商業生產在大多數西方國家停止了。

圖 噬菌體科學和噬菌體療法的里程碑事件

來源：Petrovic Fabijan A, Iredell J, Danis-Wlodarczyk K, et al. Translating phage therapy into the clinic: Recent accomplishments but continuing challenges[J]. Plos Biology, 2023, 21(5): e3002119.

自1980年代以來，私營部門對抗微生物藥物創新的投資持續大幅放緩。2020 年對制藥行業的一項調查顯示，只有六家大型跨國制藥公司仍然活躍于抗生素研究。盡管在治療一些難治性細菌感染，如耐多藥金黃色葡萄球菌（MRSA）感染中顯示出潛力，但噬菌體療法的普及和進一步發展仍面臨多種挑戰，包括生物學限制（如特定的宿主范圍和細菌對噬菌體的快速適應）、復雜的監管環境、經濟因素以及需要更多系統性的臨床試驗來證實其療效和安全性。

目前世界上從事治療性噬菌體制劑開發的最大機構之一，由喬治·埃利亞瓦（George Eliava）于1923年在格魯吉亞的第比利斯發起的細菌學研究所（現為Eliava細菌噬菌體、微生物學和病毒學研究所，EIBMV）。該機構在蘇聯時期得到了很大的發展，如今的規模比蘇聯解體前要小很多，但其小型衍生公司“Eliava BioPreparations, Ltd”的生產完全滿足了格魯吉亞市場，另一家衍生公司“Eliava Diangnostics”在2010年前后，平均每天接待50-60名抗生素治療失敗的患者開展噬菌體治療。近些年，EIBMV銷售的最有前景的產品之一是一種特殊的繃帶(PhageBioDerm)，它可以緩慢地將噬菌體和抗生素釋放到傷口中，加速愈合。

圖 EIBMV的發展歷程

來源：https://eliava-institute.org/about/?lang=en

噬菌體療法的再發現

從2018年開始，噬菌體治療的臨床報告明顯增加，個性化噬菌體療法和遺傳工程噬菌體的研究正在提高治療的個性化與效果。

圖 近期噬菌體治療的成果

來源：Petrovic Fabijan A, Iredell J, Danis-Wlodarczyk K, et al. Translating phage therapy into the clinic: Recent accomplishments but continuing challenges[J]. Plos Biology, 2023, 21(5): e3002119.

近年來，商業對噬菌體療法的興趣顯著增加，已有越來越多的生物技術公司和資助者投入到噬菌體的開發中。兩個重要的支持平臺，歐洲抗菌療法孵化器（INCATE）和對抗抗生素耐藥細菌加速器（CARB-X）致力于幫助早期企業和創新者推進噬菌體療法的商業化進程。丹麥的SNIPR Biome等公司也正在開發新型噬菌體混合物，利用如CRISPR這類先進的生物技術，提高噬菌體針對特定細菌的選擇性和殺菌效率。從2000年至2015年，clinicaltrials.gov記錄的噬菌體療法試驗數量有限，但僅在2022年就啟動了18項新試驗。這表明，在適當的支持下，噬菌體療法有望拯救我們于抗生素耐藥的邊緣。

主編微信

趙編微信（加群小助手）

注：添加微信請備注昵稱+單位+研究

生命科學綜合交流QQ群:681341860