提到CAR-T療法，大家想必都熟知這位2021年突然爆火的細胞免疫界的“頂流”。CAR-T當時是以治愈癌癥為目標，在血液性腫瘤的治療中，其有效率甚至超過80%，一度成為最耀眼的明星療法，這也讓CAR-T的發明者Carl June教授被冠以“CAR-T之父”之名。

“CAR-T之父”Carl June博士（圖源美國癌癥研究所，侵刪）

然而，CAR-T治療在實體瘤上的臨床療效差強人意。究其原因，主要在于實體瘤的細胞療法存在不少難點，如不同類型實體瘤的異質性大、缺乏獨特的腫瘤相關抗原作為CAR-T靶點、T細胞無法有效歸巢到腫瘤部位、CAR-T細胞持續性不夠以及腫瘤內復雜的微環境對免疫有抑制作用。

在血液腫瘤方面，CAR-T療法面臨的挑戰主要在癌癥能否長期緩解上，尤其是如何延長CAR-T細胞的壽命，降低癌癥復發。

為了克服CAR-T療法的這些短板，近日，有“CAR-T之父”之稱的Carl June博士在著名醫學期刊《Cancer Cell》上對在臨床試驗階段的不同CAR-T聯合治療策略進行全面概括，旨在將CAR-T細胞與其他現有療法相結合，以尋求增強CAR-T療效、減輕毒性、擴大治療范圍的全新聯合療法。

圖源截自《Cancer Cell》官網

今天，無癌家園小編就大致介紹下CAR-T細胞聯合療法治療癌癥的相關臨床研究，以給癌友們提供更多治療思路及選擇。

靶向免疫檢查點的抗體聯合CAR-T

這項聯合療法的策略是在于靶向PD-1和PD-L1的單克隆抗體，可增強腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的功能，恢復它們攻擊癌細胞的能力。由此可得，與CAR-T療法聯合治療時，這些免疫檢查點抑制劑能夠提高腫瘤微環境內的工程細胞的持久性和療效。聯合治療這種1+1＞2的想法或許是個不錯的治療選擇，抗癌就像打群架，一個人干不過就多找幾個幫手。無癌家園小編下面舉一些典型的臨床研究結果以供各位參考。

1年存活率83%！CAR-T聯合PD-1挑戰惡性胸膜間皮瘤，療效驚艷

2021年11月，來自美國的醫學研究者們發布了一項CAR-T聯合PD-1抑制劑的臨床試驗的I期結果在知名《Cancer Discovery》雜志上，主要闡述了以間皮素為靶點的自體CAR-T細胞與帕博利珠單抗（pembrolizumab，商品名Keytruda）聯用治療惡性胸膜間皮瘤（MPM）的臨床療效。

間皮素是一種腫瘤相關抗原，在上皮樣間皮瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、膽管癌和胃癌等多種惡性腫瘤細胞上過表達，而在大多數正常組織中幾乎沒有表達。由于其與腫瘤的遷移密切相關，因此可作為一個很好的腫瘤治療相關靶點。

在此項臨試驗中，共納入27例患有胸腔腫瘤的患者接受治療，其中轉移性肺腺癌1例，轉移性乳腺癌1例，其余均為惡性胸膜間皮瘤患者。

27例患者中，有23例惡性胸膜間皮瘤患者在CAR-T治療前進行環磷酰胺預處理，其中有18例患者接受CAR-T聯合pembrolizumab治療，5例僅接受CAR-T治療。值得一提的是，所有患者均接受過一輪既往治療，33%的患者接受過≥3輪的既往治療。

需要指出的是，惡性胸膜間皮瘤是一種PD-L1表達及腫瘤突變負荷均較低的惡性腫瘤，前期的臨床試驗也證明患者不能受益于PD-1/PD-L1免疫抑制劑的單藥治療。

入組的患者從確診到接受CAR-T治療平均間隔6.1個月，從CAR-T治療到開始帕博利珠單抗治療平均間隔6周。令人驚喜的是，在3×105~6×107/kg的CAR-T劑量范圍內，研究人員并沒有發現劑量限制性毒性。沒有患者出現二級以上細胞因子風暴、神經系統毒性、及脫靶導致的副作用。

在確保安全性和持續性良好的細胞制品的前提下，臨床效果也讓人格外驚艷！

23例接受治療的惡性胸膜間皮瘤患者中，CAR-T治療后的中位生存期為17.7個月，一年存活率為74%。而在18名接受了CAR-T+帕博利珠單抗聯合治療的患者中，中位生存期達到了23.9個月，一年存活率為83%。

更驚人的發現是，靶向間皮素的CAR-T療法有望在惡性胸膜間皮瘤患者中實現長期的疾病緩解。在治療后第4~6周的影像檢查中（n=16），有12.5%的患者的療效達到了部分緩解，56.3%的患者為疾病穩定。在疾病穩定或部分緩解的患者中，有8名患者能夠維持疾病狀態超過6個月。

23例惡性胸膜間皮瘤患者療程及療效

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下圖為當前正在進行且正在招募受試者的臨床試驗示例，這些試驗旨在測試不同藥物以增強CAR-T細胞療效，截至2024年4月11日。

腫瘤靶向抗體和雙特異性抗體聯合CAR-T

靶向CD20的單克隆抗體利妥昔單抗（Rituximab）和奧妥珠單抗（Obinutuzuma）以及靶向CD3/CD20的雙特異性T細胞接合劑（BiTE），例如格羅菲妥單抗（Glofitamab）和莫妥珠單抗（Mosunetuzumab），已被批準用于不同的血液腫瘤，聯合使用可增強CAR-T細胞療效。

客觀緩解率88%，CAR-T聯合利妥昔單抗狙擊復發難治性LBCL！

ZUMA-14研究探索了CAR-T細胞療法聯合利妥昔單抗（靶向CD20的單克隆抗體）在難治性大B細胞淋巴瘤（LBCL）患者中的獲益。

盡管axi-cel療法取得了一定的成功，但約60%的患者在治療后約2年內無反應或復發。在臨床前研究中，利妥昔單抗（Rtx）增強了CD19 CAR T細胞的功能，并通過與CAR T細胞的協同靶向作用增加了腫瘤減退和小鼠模型中的生存率。

截至2021年12月2日，共招募了27例患者，26例患者接受了axi-cel和至少一劑利妥昔單抗（15例患者接受了全部6劑利妥昔單抗）。結果顯示，完全緩解率為65%，客觀緩解率為88%。在中位隨訪17個月期間，65%的患者持續緩解，其中57%的患者持續完全緩解。

ZUMA-14的結果表明，axi-cel聯合利妥昔單抗在R-LBCL患者中達到了較高的完全緩解率，且安全性較高。

小分子藥物聯合CAR-T

除了抗體外，還有幾種小分子藥物已獲批用于治療血液癌癥和實體瘤，其中一些與CAR-T聯合使用的臨床試驗正在進行中。

布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑——伊布替尼（ibrutinib）

伊布替尼（Ibrutinib）是一種用于不同B細胞淋巴瘤的布魯頓酪氨酸激酶（BTK）不可逆抑制劑，是與CAR-T細胞聯合臨床開發中最先進的小分子藥物。

一項涉及19例復發或難治性CLL患者的試點研究表明，使用伊布替尼聯合CD19-CAR-T細胞實現了83％的應答率和61％的MRD陰性骨髓反應，與單獨的CAR-T細胞治療相比，聯合治療組的細胞因子釋放綜合征（CRS）的嚴重程度有所降低。

近期的一項2期臨床試驗對接受伊布替尼治療后未完全起效的CLL患者添加使用CD19-CAR T細胞，并取得良好的結果。72%的患者在一年后未檢測到疾病，48個月時的總生存率高達84%。

靶向蛋白質降解劑——來那度胺（lenalidomide）

來那度胺（Lenalidomide）是一種靶向蛋白質降解劑，目前已用于治療多發性骨髓瘤（MM）等血液系統惡性腫瘤。臨床前研究表明，來那度胺可提高CAR-T細胞的療效，特別是通過增加IFNγ的產生、增強細胞毒性作用、提高腫瘤小鼠存活率。

一項涉及10例高危、新診斷的多發性骨髓瘤（MM）患者的早期臨床試驗中，依次輸注抗CD19和抗BCMA的CAR-T細胞，然后在自體干細胞移植后進行來那度胺維持治療，耐受性良好，總緩解率高達100%，其中70%的患者維持微小殘留病變陰性狀態超過2年。

其他療法聯合CAR-T

此外，文章還介紹了癌癥疫苗、溶瘤病毒（OV）療法、放射性療法分別與CAR-T療法聯合使用的治療策略在臨床試驗階段的進展。

腫瘤病灶完全緩解，mRNA疫苗聯合CAR-T狙擊實體瘤

BioNTech公司開發的BNT211是靶向實體瘤的新一代CAR-T療法。它將靶向CLDN6抗原的CAR-T療法與表達CLDN6抗原的mRNA疫苗CARVac（這是一種獨特的CAR-T細胞擴增mRNA疫苗）相結合。

在2023年美國臨床腫瘤學會（ASCO）會議上，研究人員更新了關于CLDN6 導向的 CAR-T 細胞療法 BNT211 無論是否添加 CLDN6 編碼 mRNA 疫苗 (CARVac)治療CLDN6 陽性復發/難治性實體瘤患者的1/2a 期試驗結果，顯示出令人鼓舞的活動跡象和可控的安全性。

圖源來自OnClive官網

數據截止到2023年3月10日，在 17 例接受 BNT211 聯合或不聯合 CARVac 治療的可評估患者中，總客觀緩解率（ORR）為 41%，疾病控制率（DCR）為65%。

1 名接受治療的睪丸癌患者獲得了手術完全緩解。還有5例患者達到部分緩解（PR），其中 4 例為卵巢癌患者，1 例為其他腫瘤類型。此外，3名患者達到病情穩定（SD）。

此外，手動BNT211 隊列的數據也進行了更新。

在2022年ESMO大會上公布的數據顯示，共納入了22例患者（其中21例患者可評估療效）。腫瘤指征包括睪丸癌（n=13）、卵巢癌（n=4）、子宮內膜癌（n=1）、輸卵管癌（n=1）、肉瘤（n=1）、胃癌（n=1）和1例腫瘤原發不明。

截止2022年8月16日，對21例可評估患者的療效評估顯示，最佳總緩解率 為 33%，疾病控制率為 67%，其中1例完全緩解（CR）、6例部分緩解（PR）和7例患者病情穩定（SD）。這意味著，超過60%的患者病情控制穩定或顯著縮小30%以上，甚至完全消失！

更新數據顯示：截至2023年3月10日，在13例生殖細胞腫瘤患者中有3例患者有持續的臨床獲益。其中1例幸運的患者在單獨使用 BNT211 時獲得持續完全緩解（CR）。

在收集研究數據時，1例先前接受過六線化療的睪丸癌患者仍處于持續的完全緩解狀態。研究人員指出，這是一例基線時腫瘤塊較大的患者，在CAR-T細胞治療6周后顯示出令人印象深刻的腫瘤消退，僅12周，肺部的轉移灶全部消失，評效達到完全緩解的狀態。

睪丸癌典型患者治療情況

綜上，BNT211臨床試驗結果初步證實，CLDN6 CAR-T細胞聯合CAR-T的RNA疫苗（CARVac）在劑量探索階段顯示出良好的安全性，并顯示出令人鼓舞的療效。mRNA疫苗（CARVac）可用于改善CAR-T細胞的抗腫瘤作用，為利用CAR-T細胞治療難治性實體瘤提供了一種新的策略。

對實體瘤重磅出擊！溶瘤病毒聯手CAR-T療法，療效勢不可擋！

一項2020年9月2日發表于國外知名雜志《Science Translational Medicine》上的臨床研究結果，對此進行了大膽的嘗試！

在這項新的研究中，研究人員將兩種強效的免疫療法---溶瘤病毒（oncolytic virus）和嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法結合起來，成功地靶向和根除單獨用CAR-T細胞療法很難治療的實體瘤。

在此臨床試驗的臨床前研究中，研究人員們早已通過對溶瘤病毒進行基因改造，使之進入腫瘤細胞，并誘導它們在腫瘤細胞表面上表達CD19蛋白。然后，他們能夠使用靶向CD19的CAR-T細胞來識別和攻擊這些實體瘤。

參與這項研究的Saul Priceman博士說：“此研究表明溶瘤病毒是一種強大而有前途的方法，可以與CAR-T細胞療法戰略性地結合起來，以便更有效地靶向實體瘤。兩者的結合有強大的協同效果。”

這項臨床試驗將首先在實體瘤患者中測試OV19t的安全性。如果發現這是安全有效的，那么就可以依次測試溶瘤病毒和CAR-T細胞療法。該臨床試驗預計將于近期開始。

此外，放射性治療因其在不同腫瘤類型中的廣泛適用性、無創性以及消除腫瘤細胞的功效而受到重視。在一項針對復發性或難治性彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的CAR-T療法2期臨床試驗中，在CAR-T細胞治療之前接受放療的患者實現了100%的反應率。這一結果表明，放射性治療可以作為CAR-T治療前的減瘤和橋接方案，以及復發后挽救治療的可行選擇。

天價≠神藥！CAR-T療法雖好，但要理性看待！

CAR-T療法作為新型細胞療法，近年來在全球癌癥細胞免疫治療領域，可謂是獨占鰲頭。

但是面對CAR-T療法，大家還需要保持清醒，理性看待！的確有一部分晚期癌癥患者采用CAR-T療法逆轉命運。但它并非萬能神藥，在實體瘤的治療上依然充滿挑戰。

而且與其他的抗癌藥一樣，CAR-T療法也有其副作用，例如細胞因子風暴、神經毒性、B細胞終身缺失等，但目前已經有很好的控制方法，能夠較好地應對。

因此，基于不菲的價格和副作用，通常CAR-T療法被用于標準治療失敗（手術、放療、化療、靶向治療、PD-1治療等）的復發難治性患者身上。

2021年我國迎來了細胞免疫治療的元年，作為先鋒的CAR-T療法，是未來發展方向之一。CAR-T療法主要在于改造T細胞來使其識別腫瘤細胞的特殊靶點，理論上，可以有無數種針對不同靶點的CAR-T療法，這意味著蘊含著無限可能。

希望不久的將來，能夠在國內外醫學科研工作者的努力下，降低細胞療法毒副作用，降低價格，突破實體瘤的瓶頸，讓越來越多的晚期癌癥患者獲益！

本文為無癌家園原創