近些年來，以基因修飾T細胞為中心的過繼細胞療法（ACT）引起全世界廣泛的關注，其中包括大眾熟知的CAR-T療法和TCR-T療法。CAR-T療法在血液腫瘤中取得了卓越的療效，但在實體瘤中的治療效果卻差強人意。在這方面，TCR-T治療在實體腫瘤中具有非常大的發展潛力。

TCR-T細胞免疫療法是繼淋巴因子活化的殺傷細胞（LAK）和腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）免疫療法之后，針對性更強的一種細胞免疫治療方法。

TCR-T的成功應用要追溯到2006年，Rosenberg小組在《Science》上發表的一篇文章中顯示，經基因修飾的TCR-T細胞在黑色素瘤的治療中顯示了較好的應用前景——參與試驗的17名患者中，有2人出現了抗腫瘤響應，這次研究首次證明TCR-T對實體瘤顯示出巨大的潛力。TCR-T技術主要機制是向普通T細胞中引入新的基因，使得改造過的T細胞能夠表達有效識別腫瘤細胞的TCR（T cell receptor，T細胞抗原受體），從而引導T細胞殺死腫瘤細胞。

作為近年來的研究熱點，TCR-T療法目前在國內外正處于如火如荼的臨床驗證階段，尤其是在實體瘤方面取得的成績可謂是大放異彩。接下來，無癌家園小編就給各位癌友們詳細報道下相關臨床研究。

無瘤生存超9年！TCR-T療法對復發難治HPV陽性宮頸癌初有成效！

宮頸癌是繼子宮癌后第二大威脅女性生殖器官的惡性腫瘤，超95%的患者是由高危亞型人乳頭瘤病毒（HPV）感染引起的，因此迫切地開發晚期宮頸癌的治療方法迫在眉睫，其中細胞免疫療法成為治療惡性癌癥的新治療選擇。

多抗原刺激細胞療法 (MASCT) 是一種結合樹突狀細胞 (DC) 和自體 T 細胞的免疫治療方法。TCR-T 療法的主要挑戰之一是識別具有高親和力和特異性的 TCR，然而，具有高親和力的天然 TCR 很少見。長期存活的患者被認為是識別具有高效力的天然治療性 TCR 的寶貴來源。因此，研究人員已成功從接受MASCT治療的癌癥患者中鑒定出腫瘤抗原特異性TCR。

HRYZ-T101為全球首創新藥，是一款靶向HPV18陽性實體瘤的TCR-T產品，其患者治療效果的研究結果公布在近期國外知名雜志《Nature Communications》上。

該研究中提及到一名在2011年被診斷為HPV陽性晚期轉移性宮頸鱗狀細胞癌患者，經手術、化療、放療等常規治療后復發。患者于2014年起，經過多療程MASCT治療后腫瘤逐漸消退并獲得長期緩解，截至目前已無瘤生存超過九年。該患者體內針對HPV18 E7等多種腫瘤抗原特異性T細胞的長期存在是該患者臨床獲益的可能原因。

預計8月上市！全球首款實體瘤TCR-T療法獲FDA優先審評資格！

2024年1月31日，國際醫學領域傳來一則振奮人心的消息！專門采用針對MAGE-A4癌癥抗原的TCR-T技術afamitresgene autoleucel（Afami-cel，以前稱為ADP-A2M4）生物制品許可申請（BLA）獲FDA受理并獲得了優先評審資格，擬用于治療晚期滑膜肉瘤。

該申請的PDUFA日期為2024年8月4日。如果獲得批準，Afami-cel將有望成為首款實體瘤的工程化T細胞療法，也是首款TCR-T療法，具有重要的里程碑意義。值得一提的是，這也是十多年來治療滑膜肉瘤的首個有效療法。

該試驗中的滑膜肉瘤患者均患有晚期轉移性疾病，接受過中位線為3線的系統性治療。此次數據強化了Afami-cel的臨床療效和可接受的安全性，截止到2022年8月29日數據截取：

總共52例患者[44例滑膜肉瘤，8例黏液樣/圓形細胞脂肪肉瘤（MRCLS）]接受了Afami-cel治療，客觀緩解率為36.5%（其中滑膜肉瘤為38.6%，MRCLS為25.0%），疾病控制率為88.4%。滑膜肉瘤的緩解中位持續時間約為12個月。最新生存分析顯示，中位隨訪時間為27.8個月時，中位持續反應時間為11.6個月。

晚期滑膜肉瘤的歷史結果很差，二線治療的客觀緩解率較低，并且先前接受過兩次或兩次以上治療的患者的總生存期不到12個月。該試驗達到了其主要療效終點，并已在2023年結締組織腫瘤學會 (CTOS) 年會上公布。在經過大量預先治療的晚期滑膜肉瘤患者中，客觀緩解率為39%，中位生存期約為17個月，優于歷史對照數據。接受Afami-cel治療有緩解的晚期滑膜肉瘤患者中，70%的人在治療兩年后仍然存活。

驚艷！全球首項針對乙肝病毒抗原的TCR-T療法閃耀國際

乙肝病毒（HBV）-T細胞受體（TCR）T細胞免疫療法在HBV相關肝細胞癌（HBV-HCC）患者中的應用一直不溫不火，因為正常的HBV感染肝細胞和HBV-DNA整合的HCC細胞都會表達HBV抗原，這會增加腫瘤外嚴重肝臟炎癥事件的風險。為了提高這種免疫治療方法的安全性，研究人員開發信使RNA（mRNA）HBV-TCR重定向T細胞，由于mRNA的瞬時性質，這種細胞在功能上壽命很短，可以逐漸增加輸注的劑量。

基于來恩生物創始人研發的全球首個靶向HBV抗原的特異性T細胞受體（TCR）的T細胞療法，我國研究人員與其合作，啟動了全球第一項針對HBV抗原的特異性TCR-T細胞治療肝細胞癌的臨床試驗，并在2022年的美國肝病研究學會年會（AASLD）上以壁報的形式報道了其最新研究進展。

此項試驗是I期劑量遞增研究，中國北京解放軍總醫院第五醫學中心招募了8例原發性HBV-HCC患者，第一個治療周期輸注四次LioCyx-M，輸注劑量為1×104、1×105、1×106和5×106細胞/kg體重，1次/周。如果沒有藥物相關毒性，患者繼續接受每周5×106細胞/kg體重的給藥。治療結束后長期隨訪5年。

根據RECIST 1.1評估，1例患者在治療后達到部分緩解（PR），并且緩解期持續了27.7個月；另外有3例患者達到疾病穩定（SD），其中2例SD分別維持了3個月和9.4個月。

基于臨床反應將患者分為疾病進展組（PD或SD＜3個月，n-3）、疾病緩解組（n=5）。截至2022年1月18日，受試者總生存期（OS）中位數為33.1個月。疾病緩解組顯示出較大程度的可逆性局部肝臟炎癥，通過治療谷丙轉氨酶（ALT）水平的變化來測量，表明LioCyx-M的靶向效應，并伴有明顯的腫瘤縮小及抗病毒效應。疾病緩解組有4例患者出現相對于基線水平的HBsAg下降，而疾病進展組僅有1例患者有此反應。

與索拉非尼的歷史數據比較，來恩的LioCyx-M產品的中位生存期的臨床數據獲得顯著提升，翻了3倍！

目前無癌家園有多項TCR-T療法的臨床試驗正在進行招募，患者可以通過無癌家園醫學部了解詳細入排標準。

急招以下癌種：

1.乙型肝炎病毒相關肝細胞癌；

2.靶向KRAS突變的T細胞受體基因工程改造T細胞療法（結直腸癌、胰腺癌、肺腺癌等實體瘤）；

3.靶向HPV16陽性的既往治療失敗的復發或者轉移性宮頸癌！

無瘤生存超9年，實體瘤TCR-T細胞療法成新一代抗癌利器，預計8月首款產品上市！
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67%的肝癌患者生存期超2年！國產實體瘤TCR-T療法大顯身手！

2023年11月13日，創新免疫療法公司星漢德生物在在美國波士頓舉行的美國肝病協會年會（AASLD-The Liver Meeting）上，該公司的乙型肝炎病毒（HBV）特異性的TCR-T細胞療法SCG101入選最新突破（Late-breaking）臨床研究。

SCG101是一種乙肝抗原特異性的TCR-T細胞療法，可以特異性靶向HBV抗原相關T細胞表位,有效清除HBV-HCC腫瘤細胞、HBV-DNA整合的癌前病變細胞和HBV感染細胞。根據本次在AASLD年會公布的內容，6例晚期HBV相關肝癌患者接受了單次5.0×107～1.0×108/kg TCR+ T細胞輸注，在2例患者達到部分緩解（PR）中，有1例患者肝病灶達到病理完全緩解（pCR），另外2例患者疾病穩定（SD）并觀察到腫瘤縮小。

研究分析顯示，患者的腫瘤應答與SCG101的抗病毒活性高度相關。研究中全部患者（100%）接受SCG01治療后均觀察到血清HBsAg下降，其中有4例患者更觀察到1～3log的血清HBsAg顯著降低，并維持在低水平長達90周（至數據截止日），沒有反彈。同時，至數據截止日，該4例患者均觀察到腫瘤縮小，且無進展生存期（PFS）顯著延長至25.8周（超過2年）。

此前，SCG101于2022年3月獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）和2022年5月獲得新加坡衛生科學局（HSA）的IND批準，進一步確立了SCG101作為同時在美國、中國和新加坡批準進行臨床試驗的TCR-T細胞治療產品。2022年6月底，SCG101獲得FDA臨床試驗許可，將在美全面展開SCG101的I/II期臨床試驗，系統評估SCG用于乙肝病毒（HBV）相關肝細胞癌（HCC）患者的安全性和有效性。

個性化新型TCR-T療法縮小結直腸癌病灶，已7個月未生長！

近期，美國國立衛生研究院（NIH）的研究人員進行了一項小型的TCR-T臨床試驗，并將研究結果發表在《Nature Medicine》上，該研究結果顯示，通過個體化新型TCR-T療法，使轉移性結直腸癌患者的重量病灶顯著縮小，且在7個月內未重新生長。

在這項2期研究中，共納入7例轉移性、錯配修復結直腸癌患者，他們既往接受多次治療，但病情仍然進展。結果顯示，臨床客觀緩解率達42.8%（3/7），肝轉移、肺轉移和淋巴結轉移均顯著消退，并持續 4 ~7個月。

這一試驗初步證實了TCR-T療法治療轉移性實體瘤（轉移性結直腸癌）令人振奮的潛能。該文的作者Steven Rosenberg博士表示，通過將正常淋巴細胞轉化為能夠治療常見實體瘤的細胞，讓不斷生長的轉移性實體瘤有所消退，能夠充分說明新型細胞免疫療法是具有前景的治療方式。

客觀緩解率達40%！靶向NY-ESO-1抗原的TCR-T療法大顯身手！

Lete-cel 是一種自體工程化 T 細胞受體療法，靶向在滑膜肉瘤 (SyS) 和粘液樣/圓細胞脂肪肉瘤 (MRCLS) 中高度表達的 NY-ESO-1 癌癥睪丸抗原。Lete-cel 試點研究在表達 NY-ESO-1 的 SyS 或 MRCLS 患者 (pts) 中顯示出良好的療效。

此次2024年ASCO大會上國際研究人員口頭報告了靶向NY-ESO-1實體瘤抗原的工程化T細胞受體（TCR）-T細胞療法在滑膜肉瘤和黏液樣/圓細胞脂肪肉瘤中的2期臨床研究結果。

該研究納入98例滑膜肉瘤和MRCLS患者，其中45例患者可評估療效。結果顯示，總體客觀緩解率（ORR）為40%（包括2例完全緩解，16例部分緩解），其中滑膜肉瘤和MRCLS患者的ORR分別為39%和41%。中位反應持續時間為10.6個月。在該研究中，不良事件與先前觀察到的一致。

上述研究的療效及安全性支持了lete-cel作為晚期或轉移性 SyS 和 MRCLS 患者的新療法的潛力。

對HPV-16 陽性實體瘤的TCR-T療法，讓難治性患者部分緩解

吉利德公司在2018年ASCO年會上公布了其公司在研TCR-T療法KITE-439治療HPV陽性實體瘤的臨床1期試驗的早期數據，該研究表明，靶向16型HPV(HPV-16)的E7蛋白的TCR療法能夠在部分HPV-16陽性癌癥患者身上實現腫瘤部分緩解。

研究證實，90%以上的宮頸癌均與HPV（人乳頭瘤病毒）相關，而HPV病毒包含100多種亞型，其中以16型和18型最為常見。除此之外，HPV感染還會導致多種頭頸癌和肛門生殖器腫瘤。目前，HPV相關癌癥通常無法治愈，通過標準療法無法改善。因此，研究人員們將目光投向TCR-T細胞療法。

由于HPV導致的上皮癌的腫瘤細胞會表達叫做E7的蛋白，因此這些患者一旦接受標準療法后癌癥復發或產生抗體，便無可用療法進行治愈。

KITE-439是一種靶向E7蛋白的TCR-T療法，此次試驗共有8例轉移性HPV-16陽性腫瘤患者接受治療，這些患者在治療前均接受過3~7種全身性癌癥治療。

結果顯示，在7例可評估的患者中，3例部分緩解，2例患者疾病穩定。截止數據發布時，緩解期最長可以達到9個月，獲得部分緩解的患者分別為外陰癌、口咽癌和肛門癌患者，其中2名患者曾經接受過抗PD1免疫檢查點抑制劑治療。此外，該研究沒有出現限制療法劑量的毒副作用。

TCＲ-T療法治療腫瘤是一個令人興奮且發展迅速的新興領域。它的使用開創了一種治療癌癥、病毒感染和其他免疫調節疾病的新方法。臨床研究已經證明了使用TCR-T治療癌癥和病毒感染的不同程度的可行性、安全性和有效性。盡管有證據表明TCR-T可以是安全有效的，但如何最大限度地發揮其治療潛力并將不良事件降至最低仍有待研究。

到目前為止，TCR-T 細胞免疫療法已在部分實體腫瘤的治療中取得了較好的療效，特別是對肝癌、黑素瘤、滑膜細胞肉瘤的治療效果很明顯，但是對食管癌和多發性骨髓瘤等其他實體瘤的療效尚有待進一步臨床驗證。希望在不久的將來，經過科研人員的不懈努力，選擇到更合適的免疫靶標，并且優化TCＲ-T 的轉染等方式。TCR-T療法必將在癌癥、傳染病或自身免疫病等領域發揮重要作用。

TCR-T療法在其他實體瘤中的臨床療效：

重磅！國內多款TCR-T細胞療法獲批臨床，攻克中晚期肝癌新勢力異軍突起！

本文為無癌家園原創