我國肝癌發病率高，且我國肝癌中乙肝相關肝細胞癌（HBV-HCC）占比非常高?？茖W研究證實，我國80%的肝癌患者都是HBV感染后，經肝炎、肝硬化而導致的肝癌。如果不采取有力的干預措施，這種狀況將持續數十年，大量的肝硬化、肝癌病例，將給患者家庭和社會帶來沉重的經濟負擔。

目前，已批準的全身療法適用于HBV-HCC的早期階段，而晚期 HBV-HCC 患者的有效治療選擇僅限于肝移植或單獨使用免疫檢查點抑制劑或與抗血管生成藥物聯合使用，然而這些療法的給患者帶來的生存獲益各不相同。

T細胞受體基因工程改造的T細胞（T cell receptor-gene engineered T cells, TCR-T）療法是近年來的研究熱點，被認為是最有前景的免疫治療方式之一。TCR-T 療法是通過對自身T細胞進行腫瘤抗原特異性 TCR 基因工程改造，使之能夠特異性識別腫瘤細胞并發揮抗腫瘤免疫反應的過繼免疫治療方法，對體內缺乏腫瘤特異性T細胞的患者是一種有效的治療手段。自2006年在黑色素瘤治療上的成功應用以來，TCR-T對實體瘤（包括肝細胞癌在內）顯示出了巨大的潛力。

生存期近3年！FDA 授予LioCyx-M004快速通道指定！

目前，全球TCR-T開發處于臨床驗證階段，國內外也在不斷突破創新。

2021年12月24日，FDA授予來恩生物醫藥有限公司（LionTCR）研發的LioCyx-M004快速通道指定，這是一種T細胞受體T細胞療法，用于治療乙肝病毒相關的成人肝細胞癌(HCC)。

FDA此前已授予LioCyx-M004孤兒藥資格，用于治療成人乙肝相關肝癌。

LioCyx-M004是經過工程化改造可表達乙肝病毒(HBV)特異性T細胞受體(TCR)的自體T細胞產品。臨床前研究和臨床研究數據都顯示這些T細胞能夠識別并清除乙肝病毒感染的肝癌細胞。

該快速通道指定是基于一項1期單中心研究的結果，該研究對接受肝切除術或射頻消融的復發或難治性乙肝相關肝癌患者進行了治療。

在接受治療的患者中沒有出現細胞因子釋放綜合征（CRS），也沒有神經毒性的跡象。疾病控制率為60%，緩解持續時間為27.7個月。患者的中位OS為33.1個月（典型案例如圖所示）。

圖源來恩生物

該患者中觀察到肝臟腫瘤的大小顯著減少>30％并維持了30個月

和索拉非尼的歷史數據比較，來恩的LioCyx-M產品的中位生存期的臨床數據獲得顯著提升，翻了3倍！

該研究將是首個使用HBV特異性TCR-T細胞療法治療乙肝相關肝癌的研究。

目前來恩生物LioCyx-M004治療乙肝相關肝細胞癌試驗正在臨床進行中：

主要納入標準：

1. 患有原發性肝細胞癌；

2. 有慢性乙肝感染史；

3. 不適合常規治療或常規治療無效；

4. 無肝硬化或僅有代償性肝硬化；

5. 未發生肝癌腦轉移

驚艷！全球首項針對乙肝病毒抗原的TCR-T療法閃耀國際

乙肝病毒（HBV）-T細胞受體（TCR）T細胞免疫療法在HBV相關肝細胞癌（HBV-HCC）患者中的應用一直不溫不火，因為正常的HBV感染肝細胞和HBV-DNA整合的HCC細胞都會表達HBV抗原，這會增加腫瘤外嚴重肝臟炎癥事件的風險。為了提高這種免疫治療方法的安全性，研究人員開發信使RNA（mRNA）HBV-TCR重定向T細胞，由于mRNA的瞬時性質，這種細胞在功能上壽命很短，可以逐漸增加輸注的劑量。

基于來恩生物創始人研發的全球首個靶向HBV抗原的特異性T細胞受體（TCR）的T細胞療法，我國研究人員與其合作，啟動了全球第一項針對HBV抗原的特異性TCR-T細胞治療肝細胞癌的臨床試驗，并在2022年的美國肝病研究學會年會（AASLD）上以壁報的形式報道了其最新研究進展。

此項試驗是I期劑量遞增研究，中國北京解放軍總醫院第五醫學中心招募了8例原發性HBV-HCC患者，所有患者均無失代償性疾病，均有慢性 HBV 感染史，并接受了核苷酸類似物治療。分離患者外周血白細胞以制備TCR-T細胞，表達HBV抗原的特異性TCR的mRNA用電轉的方法導入T細胞，在T細胞上短暫表達。這種方案有利于兼顧安全性及療效，有效地殺死腫瘤細胞，mRNA電轉的TCR導入工藝避免了繼發性插入基因組引發的長期安全隱患。

符合條件的患者第一個治療周期輸注四次LioCyx-M，輸注劑量為1×104、1×105、1×106和5×106細胞/kg體重，1次/周。如果沒有藥物相關毒性，

患者繼續接受每周5×106細胞/kg體重的給藥。治療結束后長期隨訪5年。

根據RECIST 1.1評估，1例患者在治療后達到部分緩解（PR），并且緩解期持續了27.7個月；另外有3例患者達到疾病穩定（SD），其中2例SD分別維持了3個月和9.4個月。

基于臨床反應將患者分為疾病進展組（PD或SD＜3個月，n-3）、疾病緩解組（n=5）。截至2022年1月18日，受試者總生存期（OS）中位數為33.1個月。疾病緩解組顯示出較大程度的可逆性局部肝臟炎癥，通過治療谷丙轉氨酶（ALT）水平的變化來測量，表明LioCyx-M的靶向效應，并伴有明顯的腫瘤縮小及抗病毒效應。疾病緩解組有4例患者出現相對于基線水平的HBsAg下降，而疾病進展組僅有1例患者有此反應。

重要的是，疾病控制組（4/5）也顯示出增殖性T細胞區室的激活（Ki67+CD39+CD8+CD4+）和/或血清炎性趨化因子CXCL9和CXCL10的升高。這是提示次級免疫反應的激活導致這些功能性短壽命HBV特異性TCR-T細胞的持久療效，這可以解釋這組患者的總生存期較長。相反，疾病進展組沒有檢測出相同的外周血免疫改變。

這些數據表明，原發性 HBV-HCC 患者接受 HBV-TCR-T 細胞免疫治療后，免疫相關事件的誘發與治療反應呈正相關。當誘發更強的免疫相關改變時，也觀察到更好的治療反應，這表明這種改變可以預測 HBV‐TCR-T 細胞免疫療法的抗腫瘤作用。

67%的肝癌患者生存期超2年！國產實體瘤TCR-T療法大顯身手！

2023年11月13日，創新免疫療法公司星漢德生物在在美國波士頓舉行的美國肝病協會年會（AASLD-The Liver Meeting）上，該公司的乙型肝炎病毒（HBV）特異性的TCR-T細胞療法SCG101入選最新突破（Late-breaking）臨床研究。

圖源來自BioSpace官網

SCG101是一種乙肝抗原特異性的TCR-T細胞療法，可以特異性靶向HBV抗原相關T細胞表位,有效清除HBV-HCC腫瘤細胞、HBV-DNA整合的癌前病變細胞和HBV感染細胞。

據估算我國現有乙肝病毒攜帶者約8600萬，其中，約2800萬為需要治療的乙肝患者。2020年全球有83萬人死于肝癌，其中，我國有39.1萬，占比47%；科學研究證明，我國80%的肝癌和乙肝相關，如果不采取有力的干預措施，這種狀況將持續數十年，大量的肝硬化、肝癌病例，將給患者家庭和社會帶來沉重的經濟負擔。

HBV 感染是肝癌的主要原因，占全球肝細胞癌病例的 50%~80%。HBV DNA整合到宿主基因組中，導致宿主細胞的遺傳不穩定和宿主DNA的表觀遺傳重塑，導致癌基因和HBV抗原的異常表達。SCG101可以特異性靶向存在于HBV-HCC腫瘤細胞、HBV-DNA整合的癌前肝細胞和HBV感染細胞上的HBV肽，觸發細胞溶解和非細胞溶解機制以消除腫瘤細胞和HBV感染細胞。

根據本次在AASLD年會公布的內容，6例晚期HBV相關肝癌患者接受了單次5.0×107～1.0×108/kg TCR+ T細胞輸注，在2例患者達到部分緩解（PR）中，有1例患者肝病灶達到病理完全緩解（pCR），另外2例患者疾病穩定（SD）并觀察到腫瘤縮小。

研究分析顯示，患者的腫瘤應答與SCG101的抗病毒活性高度相關。研究中全部患者（100%）接受SCG01治療后均觀察到血清HBsAg下降，其中有4例患者更觀察到1～3log的血清HBsAg顯著降低，并維持在低水平長達90周（至數據截止日），沒有反彈。同時，至數據截止日，該4例患者均觀察到腫瘤縮小，且無進展生存期（PFS）顯著延長至25.8周（超過2年）。

此前，SCG101于2022年3月獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）和2022年5月獲得新加坡衛生科學局（HSA）的IND批準，進一步確立了SCG101作為同時在美國、中國和新加坡批準進行臨床試驗的TCR-T細胞治療產品。

2022年6月底，SCG101獲得FDA臨床試驗許可，將在美全面展開SCG101的I/II期臨床試驗，系統評估SCG用于乙肝病毒（HBV）相關肝細胞癌（HCC）患者的安全性和有效性。

到目前為止，TCR-T 細胞免疫療法已在部分實體腫瘤的治療中取得了較好的療效，特別是對黑素瘤、滑膜細胞肉瘤的治療效果很明顯，但是對食管癌和多發性骨髓瘤等其他實體瘤的療效尚有待進一步臨床驗證。當前，尋找有效的腫瘤靶抗原，克隆出高親和力的 TCR，以及優化TCR 的轉化效率，仍是研究的重點。

TCR-T 細胞免疫療法作為當前過繼性細胞回輸治療中最新的技術之一，能夠通過表達特異性受體T細胞而靶向識別特異性的腫瘤細胞，因此受到廣泛的關注，目前已從最開始的基礎免疫研究轉向了臨床應用研究。隨著相關技術的發展和研究的不斷深入，TCR-T 細胞免疫療法將逐漸向高效、低毒及可操控的通用型方向發展，從而在腫瘤治療中具有更加理想的應用前景。

本文為無癌家園原創