前段時間，120萬一針的CAR-T療法的余熱未退去，另外一種針對實體瘤的新型細胞免疫療法——腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法又掀起新的抗癌熱潮。

TIL被喻為腫瘤細胞的“天然克星”。基于患者自體腫瘤浸潤淋巴細胞開發的TIL療法，具有腫瘤特異性靶點豐富、腫瘤趨向性好、浸潤能力強和安全窗口高等優點。

2024年2月16日，Iovance Biotherapeutics公司宣布Lifileucel（LN-144）獲得美國食品和藥物管理局(FDA) 批準上市，用于治療PD-1抗體治療后進展的晚期黑色素瘤，商品名為AMTAGVI?。這是全球首款獲批上市的TIL療法，也是全球首款獲批的用于治療實體瘤的T細胞療法，具有里程碑的意義！

▲ 圖片來源：FDA官網

國內方面，多家公司公布了TIL管線臨床獲批的好消息。整體而言，能夠感受到TIL賽道的熱度在持續上升并日趨白熱化。今天，無癌家園小編就給各位癌友們介紹多款我國自主研發的TIL細胞療法。

疾病控制率71.4%，全球首款無需清淋TIL療法治療復發難治性癌癥大顯身手！

GC101TIL是君賽生物自主開發的“自體天然腫瘤浸潤淋巴細胞注射液，2022年4月24日正式獲得國家藥品監督管理局（NMPA）的臨床試驗默示許可。

圖源來自NMPA官網

創新型GC101TIL療法與Iovance公司獲批上市的AMTAGVI?（Lifileucel）不同，所有患者僅需入住普通病房即可接受治療，TIL細胞回輸前無需接受高強度清淋預處理，TIL細胞回輸后無需輸注任何劑量的IL-2，簡化后的臨床方案仍可保證TIL細胞在患者體內有效增殖，極大避免AMTAGVI?黑框警告相關不良反應（如：治療相關死亡事件、持續性嚴重細胞減少癥、嚴重感染、心肺功能和腎功能損傷等）發生風險，大幅提高TIL療法安全性、便捷性及可及性。

目前，據君賽生物最新透露的消息，君賽生物自體天然TIL細胞注射液GC101的臨床Ⅰ期試驗正在國內8家權威三甲醫院開展，并取得了顯著的療效。

GC101針對惡性黑色素瘤、宮頸癌、肺癌等多種類型晚期實體腫瘤的客觀緩解率超35%，已有4例患者腫瘤完全緩解（CR），其中無瘤生存最久時間已近3年，未發生與治療相關的嚴重不良反應，大幅提高TIL療法的安全性、適用性與可及性。

不止在多種類型的晚期實體瘤方面有明顯療效，2024年5月20日，君賽生物與上海第十人民醫院婦產科程忠平主任團隊在《BMC Medicine》雜志上發表了“關于無需IL-2的TIL療法聯合PD-1在治療晚期婦科癌癥方面顯示出明顯療效”的創新研究成果。這也是全球第一項未聯用IL-2，并取得良好療效的TIL療法臨床報道，具有重大的突破意義。

圖源來自NCBI官網

該研究共招募了16例患有晚期婦科癌癥的患者并接受了TIL輸注。大多數患者在病灶切除后7天或更短時間內出院并進行TIL培養。研究者們成功地從所有入選患者中擴增了TIL，表明從復發性婦科癌癥患者中擴增TIL的方案是可行的。遺憾的是，有2例患者因2019年的COVID-19大流行而失訪。

在 14 例可評估患者中，6 例被診斷為卵巢癌，5 例被診斷為宮頸癌，2 例被診斷為子宮內膜癌，1 例被診斷為腹膜癌。患者中位年齡為 51.5 歲（范圍 33-65 歲）。患者平均有 3.4 個病灶，其中大多數為巨大病灶，靶病灶直徑平均總和為 43.6 毫米。患者的中位 ECOG 體能狀態評分為 2分（范圍 1-3）。患者平均接受了 3.4 線全身治療，6 例（42.9%）患者在 TIL 治療前接受過抗 PD-1 或 CTLA4 抗體治療。對于所有 14 例可評估患者，TIL 均成功擴增并輸注，中位劑量為 209 億淋巴細胞（范圍 12.5-50.5），中位CD3 + T 淋巴細胞為 71％ CD8 +（范圍 5%-97％）。

經TIL細胞回輸治療后，在 14 名可評估患者中，研究者評估的客觀緩解率（ ORR）為 35.7% (5/14)，疾病控制率（DCR）為 71.4% (10/14)，其中3 例 (21.4%) 患者完全緩解 (CR)，2 例 (14.3%) 患者部分緩解 (PR)，5 例(35.7%) 患者病情穩定 (SD)。三次完全緩解分別持續了19.5、15.4 和 5.2 個月，如圖所示。

患者TIL回輸前后的影像對比與TIL來源TCR克隆跟蹤檢測

患者01患有復發性宮頸癌并伴有膀胱轉移，在 TIL 治療后獲得了超過 1.5 年的持續完全緩解。輸注后，循環T細胞克隆型顯著增加，與淋巴細胞一致。外源性T細胞克隆型和內源性T細胞克隆型增加，表明在腫瘤殺傷中起著主導作用。

同樣，患者07患有復發性子宮內膜癌并伴有直腸轉移，在接受 TIL 治療后，她的完全緩解已持續1.5年。總共有 358 種 T 細胞克隆型增加了 10 倍以上，其中包括 240 種外源性 T 細胞克隆型和 118 種內源性 T 細胞克隆型。

患者04已確認有部分緩解，外源性T細胞克隆型有2052種，內源性T細胞克隆型有123種，增加了10倍。這些結果提示，輸注的TIL中的一些T細胞克隆在體內大量增殖，并可能激活內源性腫瘤反應性T細胞來協同殺傷腫瘤。

此次研究證明，培養體系優化后的TIL細胞可以打破IL-2的依賴性，可以避免清淋級預處理的使用，并實現良好的臨床療效。讓我們共同期待日后GC101將會給大家帶來更多的驚喜！

目前君賽生物GC101治療晚期實體瘤的臨床I期試驗：

主要納入標準：

1. 18~75歲，男女不限；

2. 診斷明確的惡性實體腫瘤（包括但不限于：黑色素瘤、肺癌、宮頸癌、食管鱗癌、頭頸部鱗癌、子宮內膜癌）

3.標準治療失敗或缺乏有效治療方法

4. 至少有2個病灶，身體情況可支持微創手術取材

本臨床試驗可免費接受治療，患者可通過無癌家園醫學部提交治療經歷、近期影像及血液檢查報告、傳染病報告及出院小結等資料進行初步評估。

疾病控制率83.3%！全球首創非病毒載體TILs療法治療卵巢癌療效不俗！

根據世界衛生組織國際癌癥研究機構公布的數據，2020年全球約有卵巢癌新增病例31.4萬，死亡病例20.7萬。約70%患者確診時已是晚期，5年生存率僅為39%，是婦科腫瘤死亡率最高的。晚期卵巢癌的治療以含鉑化療為主，對免疫治療敏感度低，客觀緩解率不足10%，繼續有效的治療方法解決燃眉之急。

2024年2月6日，上海君賽生物自主研發的“GC203 TIL細胞注射液” 的新藥臨床試驗（IND）申請獲得國家藥品監督管理局（NMPA）受理。2024年4月28日，GC203已獲得國家藥品監督管理局的臨床試驗許可。據無癌家園小編獲悉，官方披露道，GC203為基因修飾TIL細胞藥物，擬用于治療晚期實體瘤。

圖源來自NMPA官網

GC203是君賽生物第二款申請注冊臨床的TIL細胞新藥，也是全球首個基于非病毒載體開發的TIL新藥品種！

2024年5月24日，君賽生物研發的GC203的摘要已發布在2024年ASCO年會網站上，此次公布的主要為TIL療法GC203治療復發性卵巢癌的臨床試驗最新數據。

此次研究納入2021 年 9 月至 2024 年 1 月在上海第十人民醫院就醫的20例復發性卵巢癌患者，其中18例可評估。在可評估患者中，轉移病灶平均數為 3.3（范圍：1-9），靶病灶平均直徑為 58.7（范圍：13-146）mm。患者接受的化療方案中位數為 2.5（范圍：1-9）線。

由于使用低劑量化療預處理（無需達到清淋級別），細胞回輸后無需IL-2補充注射，與傳統TIL療法相比，GC203的安全性顯著提高。大多數不良事件為1級或2級，可通過對癥治療緩解或治愈。未發生5級不良事件(TEAE)。

研究結果表明，研究者評估確認的客觀緩解率（ORR）為 33.3%，其中 2 (11.1%) 例患者為完全緩解 (CR)，4 (22.2%) 例患者為部分緩解 (PR)；疾病控制率（DCR）為 83.3%。中位無進展生存期（PFS）為5.5個月。中位總生存率（OS）未達到。6 個月和 12 個月總生存率分別為 75.6%和 68.8%。

與GC101一樣，GC203無需清淋、無需IL-2注射聯用，在普通病房便可完成整個治療，預計單例患者便可節省15萬+左右的配套臨床費用，將大幅提升基因修飾TIL療法的可及性。

據官方透露，在針對卵巢癌、宮頸癌、子宮內膜癌等婦科腫瘤的臨床研究中，19例接受該候選產品治療并可評估的晚期腫瘤患者中，腫瘤明顯縮小，且長期緩解，疾病控制率（DCR）達84.2%，客觀緩解率（ORR）為42.1%。讓我們共同期待日后GC203將會給大家帶來更多的驚喜！

專家提醒：手術后將TILs細胞儲存起來

幾乎所有患者的腫瘤組織在手術后僅取一小部分做成病理蠟塊，其余部分就直接作為醫療垃圾處理掉，浪費了我們自身寶貴的抗癌資源！

建議大家在手術前征得主治醫生的同意，將新鮮手術組織保存，交由專業機構將TIL細胞提取，可以在術后回輸預防復發，或者是先凍存起來，以備未來不時之需。因為手術后未經其他治療時新鮮組織中的TIL細胞對腫瘤的殺傷能力才是最強的，一旦接受化療和放療，免疫細胞的殺傷能力會被削弱。具體的方法和凍存流程大家可以通過無癌家園醫學部進行詳細了解。

國內研發產品層出不窮，橫掃多種實體瘤！

Lovance的全球首款獲批上市的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法Amtagvi定價為51.5萬美元（約合人民幣370萬）。這在所有上市的免疫療法中是最昂貴的，如此昂貴的天價讓眾多病友望而卻步。然而，國內方面，除了君賽生物外，還有多家研發TILs療法的公司取得了不同程度的研究進展。

1.百吉生物：BST02

2023年10月26日，百吉生物在實體瘤領域又一重磅產品BST02的I/II期臨床試驗申請獲得美國FDA批準，用于治療所有類型的肝癌，是全球首款進入臨床階段針對肝癌的TIL細胞治療藥品。

2.君賽生物：GC101

2022年4月24日，君賽生物自主開發的“自體天然腫瘤浸潤淋巴細胞注射液（GC101 TIL）”（受理號：CXSL2200070）正式獲得NMPA的臨床試驗默示許可。該產品是全球首個既不需要淋巴細胞清除也不需要IL-2輸注的天然TIL細胞治療產品。

GC101是君賽生物的首款TIL細胞新藥品種，在前期研究者發起的臨床研究（IIT）中，展現良好的安全性與有效性。2例受試者達到完全緩解（CR）療效，3例受試者達到部分緩解（PR）療效，CR持續時間已分別超過8個月與6個月，初步展示了GC101良好的安全性與有效性。

3.沙礫生物：GT101

2022年4月22日，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網顯示，沙礫生物自主研發的GT101注射液（受理號：CXSL2200061）正式獲得國家藥品監督管理局（NMPA）的臨床試驗默示許可。值得一提的是，GT101是國內首個獲批臨床的腫瘤浸潤淋巴細胞藥物（TIL），具有里程碑式的意義！

4.智瓴生物：ZLT-001

2023年1月28日，智瓴生物的ZLT-001注射液（受理號：CXSL2200552）正式獲得國家藥品監督管理局（NMPA）的臨床試驗默示許可，適應癥為晚期復發或轉移性宮頸癌，這是華南區首個獲批臨床的TIL藥物，也是第三家在國內獲批臨床的TIL企業。

5.天科雅生物：HV-101

2023年1月29日，據CDE官網公示，天科雅生物醫藥科技有限公司提交的"HV-101注射液"獲得臨床試驗默示許可，適應癥為晚期復發或者轉移性實體瘤（受理號：CXSL2200574）。

6.君賽生物：GC203

2024年2月6日，上海君賽生物自主研發的“GC203 TIL細胞注射液” 的新藥臨床試驗（IND）申請獲得國家藥品監督管理局（NMPA）受理。

據無癌家園小編獲悉，官方披露道，GC203為基因修飾TIL細胞藥物，擬用于治療晚期實體瘤。GC203是君賽生物第二款申請注冊臨床的TIL細胞新藥，也是全球首個基于非病毒載體開發的TIL新藥品種！第一款是之前無癌家園小編報道過的 GC101，同樣也是用于治療實體瘤的細胞新藥。

與GC101一樣，GC203無需清淋、無需IL-2注射聯用，在普通病房便可完成整個治療，預計單例患者便可節省15萬+左右的配套臨床費用，將大幅提升基因修飾TIL療法的可及性。

據官方透露，在針對卵巢癌、宮頸癌、子宮內膜癌等婦科腫瘤的臨床研究中，19例接受該候選產品治療并可評估的晚期腫瘤患者中，腫瘤明顯縮小，且長期緩解，疾病控制率（DCR）達84.2%，客觀緩解率（ORR）為42.1%。讓我們共同期待日后GC203將會給大家帶來更多的驚喜！

7.沙礫生物：GT201

2023年7月11日，沙礫生物的第二款產品GT201，正式獲得國家藥品監督管理局的臨床試驗默示許可，成為國內首款進入注冊臨床試驗的基因編輯型TIL藥物。

GT201在體內外均表現出較傳統TIL更強的增殖能力、腫瘤殺傷、細胞因子釋放和更好的存續性，并可以降低對于IL-2的依賴性，從而克服傳統TIL產品所面臨的挑戰，優化并提升傳統TIL產品的功能和存續，并潛在降低臨床應用中IL-2的使用劑量。此外，首個人體試驗顯示，GT201在多個晚期實體瘤患者體內均表現出良好的安全性，并展示出穩定的擴增和初步臨床療效。

8.沙礫生物：GT316

TILs的適應性細胞治療在多種類型的實體瘤中表現出良好的治療效果，并顯著延長了晚期患者的生存期。然而，在制造過程中快速擴增后的最終TIL產品的 "易衰竭 "表型，以及腫瘤微環境（TME）中各種免疫抑制機制的存在，損害了TIL輸注后的持久性和抗腫瘤功效。

而沙礫生物在2023年美國癌癥研究協會（AACR）年會上，介紹了其下一代TIL療法GT316，據報告稱，該療法能夠解決TIL細胞在增殖過程中的衰竭，并保持療效。

9.西比曼生物：C-TIL051

2022年10月，西比曼生物宣布FDA批準了公司新型TIL療法C-TIL051的IND申請，適應證為PD-1抗體難治或復發的晚期非小細胞肺癌。

C-TIL051使用了西比曼生物專有的工藝，比傳統制造方法生產的TIL更快、更有效地在人體內達到臨床劑量。

從適應癥布局看，多條管線對應多種適應癥，覆蓋黑色素瘤、非小細胞癌、宮頸癌、肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌等廣泛實體瘤癌種。

10.華賽伯曼：HS-IT101

2023年11月29日，華賽伯曼宣布，公司自主研發的首款TIL細胞1類新藥——HS-IT101注射液（受理編號：CXSL2300599）用于治療晚期實體瘤的IND申請獲得NMPA臨床試驗默示許可。

HS-IT101是華賽伯曼自主研發的自體天然加強TIL產品，該產品是華賽伯曼首款獲批進入臨床的產品，預計在今年1月啟動Ⅰ期臨床試驗。

11.藍馬醫療：LM103

2023年7月13日，國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網顯示，Medpark園內企業蘇州藍馬醫療技術有限公司（以下簡稱：藍馬醫療）LM103注射液（TILs）正式獲得國家藥品監督管理局（NMPA）的臨床試驗默示許可。據無癌家園悉，這是國內TIL領域首個使用滋養細胞（Feeder）工藝的臨床許可。

12.勁風生物：TILs療法

2022年2月10日，勁風生物宣布其TILs療法產品獲得美國FDA批準進入臨床一期。勁風生物成為國內首家TILs療法產品獲批進入臨床的TILs療法研發企業。

13.翊壽科技：自體腫瘤浸潤淋巴細胞注射液

根據CDE官網，武漢翊壽科技和海南翊壽科技聯合申報的1類新藥“自體腫瘤浸潤淋巴細胞注射液”已于2023年獲批臨床，擬開發用于肝癌等實體瘤的治療。

14.卡替醫療：超強型TIL

2023年5月29日，卡替醫療的廣譜抗癌細胞藥物ScTIL——外周血來源的超強型類TIL細胞技術亮相2023年中關村論壇。

ScTIL技術是針對實體瘤的免疫細胞療法，在外周血循環類TIL（cTIL）細胞的基礎上負載靶向PD-L1的增強受體及CD19 CAR擴增因子，具有不限癌種、不限分期、不限腫瘤突變負荷的潛力和絕大多數腫瘤患者都適用的優勢，且安全性和療效較好。

15.畢諾濟：BEN101

BEN101 注射液是專注于實體瘤領域的畢諾濟（上海）生物技術有限公司自主研發的自體腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）注射液，屬于過繼細胞療法 (ACT)，主要研究人群為晚期復發或轉移性實體瘤（卵巢癌、宮頸癌、腎細胞癌和尿路上皮癌）。

與CAR-T、TCR-T的不同的是，TILs細胞相當于適應性免疫系統的前線士兵，具有低脫靶毒性及優越的腫瘤病灶浸潤能力，可被招募到腫瘤部位直接對抗腫瘤，在治療實體瘤方面具有獨特的優勢。

目前，全球已經開展了TILs療法針對轉移性黑色素瘤、鼻咽癌、頭頸部鱗狀細胞癌、膽管癌、復發性或難治性卵巢癌、骨肉瘤、宮頸癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、腦膠質瘤、胸膜間皮瘤等多種實體瘤的臨床試驗，TILs療法在治療包括轉移性黑色素瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、宮頸癌、非小細胞肺癌等多種實體瘤方面都展現出了臨床價值。

本文為無癌家園原創