近些年來，眾多細胞免疫療法紛紛崛起，發展迅猛，無疑掀起了一場癌癥治療的熱潮。

曾在2012年成功“治愈”白血病女孩Emily的CAR-T細胞療法，成為醫學界繼PD-1后，又一炙手可熱的明星療法。

Melinda Bachini作為第一個接受腫瘤浸潤淋巴細胞治療的膽管癌患者，至今已幸存近15年，這款“古老”的TILs細胞療法讓她從生存期僅剩幾個月到重獲新生，展示了細胞免疫療法強大的殺癌能力。

而不同于CAR-T療法的TCR-T，主攻的是實體瘤領域，其中，專門采用針對MAGE-A4癌癥抗原的TCR-T技術Afami-cel生物制品許可申請（BLA）于1月31日被FDA受理并獲得了優先評審資格，擬用于治療晚期滑膜肉瘤，有望成為十多年來治療滑膜肉瘤的首個有效療法。

上述提到的這些療法都是目前熱門的細胞免疫療法，不同于傳統的癌癥治療方式，細胞免疫治療側重的是提高人體的應對能力，通過增加免疫細胞的數量、質量和裝備，來精準識別、絞殺敵人，避免無差別攻擊。此外，免疫治療由于精準程度高，對正常細胞的損傷小，已經成為繼手術、放化療及靶向治療之后的第四大癌癥治療手段。

接下來，無癌家園小編就對近期生物醫藥行業中最為熱門的3種細胞免疫療法的臨床研究進行介紹，以供癌友們參考。

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CAR-T細胞療法

與PD-1類似，CAR-T療法（嵌合抗原受體T細胞免疫療法）是一種治療腫瘤的新型精準靶向治療，只不過機制比PD-1更復雜。通過基因工程技術將T細胞激活，并裝上定位導航裝置CAR（腫瘤嵌合抗原受體），將T細胞這個普通“戰士”改造成“超級戰士”，即CAR-T細胞，專門識別體內腫瘤細胞，并高效殺滅腫瘤細胞，從而達到治療惡性腫瘤的目的。

自從2021年阿基侖賽注射液、瑞基奧侖賽注射液先后在中國獲批上市，2022年西達基奧侖賽獲美國FDA批準上市，2023年靶向BCMA CAR-T療法-伊基奧侖賽注射液及靶向CD19的納基奧侖賽注射液、2024年靶向BCMA的澤沃基奧侖賽注射液在中國紛紛獲批上市，這表示CAR-T療法已然進入井噴期。

目前國內外已上市的CAR-T細胞療法

胃癌

2024年美國臨床腫瘤學會年會胃腸腫瘤研討會（ASCO GI）上，科濟藥業展示了一篇靶向Claudin18.2自體CAR-T細胞療法CT041（satri-cel）的臨床研究。

19例患者（GC/GEJ患者9例，PC患者12例）接受了CT041治療，

截至到2023年9月15日，中位隨訪時間為8.9個月。在所有劑量組中，胃癌/食管胃結合部腺癌患者的確認客觀緩解率（ORR）為42.9%（3/7）；臨床獲益率（CBR）為57.1%（4/7）；中位無進展生存期（mPFS）和中位緩解持續時間（mDOR）分別為5.7個月和6.9個月。此外，胃癌/食管胃結合部腺癌或胰腺癌患者的中位總生存期（mOS）為8.9個月。

在劑量水平3（DL3）中，有1例胃癌/食管胃結合部腺癌患者達到完全緩解（CR）。胃癌/食管胃結合部腺癌或胰腺癌患者的CBR為71.4%（5/7），中位OS為12.9個月。

綜上所示，CT041是首個自體Claudin18.2 CAR-T細胞療法，其安全性令人鼓舞。

肝癌

科濟藥業宣布，其自主研發的靶向GPC3的CAR-T細胞候選產品CT011治療晚期肝細胞癌的長期生存案例報告。

此項研究報道了1名晚期肝細胞癌患者在接受GPC3 CAR-T細胞與索拉非尼聯合治療后獲得了完全緩解（CR）和長期生存。

結直腸癌

上海斯丹賽生物宣布，其開發的實體瘤CAR-T產品GCC19CART被美國食品和藥物管理局（FDA）授予快速通道資格。

一項在中國進行的由研究者發起的多中心I期劑量爬坡臨床試驗顯示，根據實體腫瘤療效評價標準（RECIST1.1），低劑量組（1×106CAR T/kg）的客觀緩解率為15.4%（2/13），中劑量組（2×106CAR-T/kg）的客觀緩解率為50%。

基于臨床醫生的評估，劑量水平1的中位無進展生存期（PFS）為3.8個月；劑量水平2（2×106?CAR T/kg）的試驗正在進行中。

初步結果表明，GCC19CART在難治性轉移性結直腸癌中展現出有意義的臨床活性和可接受的安全性。

除了靶點GCC外，結直腸癌另外一個有效靶點GUCY2C也是近期研究熱門，中國有一項針對7名患者的小型 CAR-T 研究，以結腸癌標志物GUCY2C為靶點。該研究發現，2~3 例患者出現部分緩解和疾病穩定。

胰腺癌

2023年9月21日，科濟藥業宣布該公司自主研發的靶向Claudin18.2的CAR-T細胞CT041治療轉移性胰腺癌的兩個病例報告已發布在9月9日的《血液學與腫瘤學雜志》期刊上。

值得一提的是，這兩則典型病例很具有代表性，全部都是化療失敗、全身轉移、經歷過一二線治療失敗的難治性胰腺癌患者。在參加實體瘤CAR-T療法CT041臨床試驗后，均得到不同程度的腫瘤病灶大幅度縮小，甚至完全消失！再次印證了這款里程碑式CAR-T療法的驚艷療效！

腎癌

在2024年AACR會議上，來自美國MD安德森癌癥中心的Samer A. Srour博士公布了一項新型CAR-T療法的臨床最新數據。

CTX130是一款同種異體CRISPR-Cas9 CAR-T細胞，其靶點是CD70，此次研究公布的是CTX130治療腎透明細胞癌（ccRCC）患者的1期持久反應和穩定性。

共納入16例既往接受過至少一種檢查點抑制劑（CPI）和酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療后進展的晚期ccRCC患者，均給予劑量遞增治療。數據截至2023年10月9日，1 例接受3×107CAR T細胞第一劑量水平治療的患者 (6.3%) 達到了完全緩解，第3個月并維持在36個月。值得注意的是，完全緩解者的基線 CD70 表達水平為 100%。

此外，12例（75.0%）患者達到疾病穩定 (SD)，其中1 例患者維持疾病穩定超過 12 個月，所有患者疾病控制率為81.3%，中位無進展生存期（PFS）為2.9個月，中位總生存期（OS）為20.5個月。

研究數據表明，COBALT-RCC研究的最新結果證實了CTX130令人鼓舞的抗腫瘤活性和卓越的安全性。

雖然國內的CAR-T療法獲批的有5款，但CAR-T療法的價格普遍在百萬級別，合源生物的納基奧侖賽注射液被曝價格降至百萬元以下，為99.9萬元。國內首款獲批的CAR-T療法是復星凱特的阿基侖賽注射液，其價格約120萬元。由此對比來看，科濟藥業的價格并未進一步降低，依然在百萬元以上。昂貴的費用讓許多腫瘤患者望而卻步，因此篩選臨床試驗成為獲取治療的一種積極方式。此外，有經濟條件、且身體條件及疾病進展情況均符合CAR-T療法的患者也可以采用此法治療。

目前無癌家園醫學部急招B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、T細胞白血病（T-ALL）、急性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、胰腺癌、結直腸癌、多發性骨髓瘤等癌種！

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腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法

TILs是一種對實體腫瘤有著天然歸巢優勢的細胞免疫療法，即從患者的腫瘤中分離出淋巴細胞，將分離的細胞在體外激活擴增或加以改造，然后再回輸到患者體內。通俗點講，這款療法相當于直接從戰場上拉回有戰斗經驗的老兵，經過一輪“政治審查”和業務能力“大比拼”，把內奸、叛徒盡量剔除出去，留下戰斗力最強的，提供補給，再重新送回戰場繼續戰斗。

與其他免疫療法（例如，CAR-T、PD-1/PD-L1抗體）相比，TIL具有多靶點、腫瘤趨向和浸潤能力強、副作用小等優勢；是實體瘤治療的理想選擇，前景廣闊。最早用于惡性黑色素瘤，近年來在宮頸癌、肺癌等多種實體瘤中都體現出了不俗的數據。

2024年2月16日，Iovance Biotherapeutics公司宣布Lifileucel（LN-144）獲得美國食品和藥物管理局(FDA) 加速批準上市（PDUFA日期為2月24日），用于治療PD-1抗體治療后進展的晚期黑色素瘤，商品名為Amtagvi。根據新聞稿可知，這也是全球首款獲批上市的TIL療法，更是首款獲批的治療實體瘤的T細胞療法，具有里程碑的意義！

Lovance作為目前TILs細胞治療領域領頭羊，早些時候已向FDA啟動遞交創新型療法LN-144(Lifileucel）滾動上市申請，用于治療PD-1/PD-L1治療后進展的晚期黑色素瘤。

目前無癌家園有TILs免疫細胞臨床試驗正在招募中，主要治療黑色素瘤、肺癌、頭頸部鱗癌、食管鱗癌、宮頸癌、子宮內膜癌；乳腺癌，卵巢癌，輸卵管癌，腎癌，尿路上皮癌等實體瘤。

腫瘤部分緩解持續76個月，TIL療法聯合PD-1挑戰轉移性黑色素瘤

近期備受矚目的2024年第115屆美國癌癥研究協會（AACR）年會剛落幕不久。作為全球歷史悠久的腫瘤研究學術會議之一，AACR年會一直引領著腫瘤研究的前沿。其中就不伐抗癌領域的焦點——細胞治療，大會上也更新了大家備受關注的TIL療法。

一項針對帕博利珠單抗聯合淋巴細胞清除、使用腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的過繼細胞移植（ACT）和高/低劑量IL-2治療轉移性黑色素瘤患者的II期臨床研究中，共納入14例患有皮膚、葡萄膜、黏膜或未知的原發性黑色素瘤的患者分別為8例、2例、2例、2例。所有患者既往接受過至少3種療法，其中包括抗PD-1治療（n=13）。

在腫瘤標本采集盒TIL擴增后，用環磷酰胺和氟達拉濱對患者進行淋巴清除，然后輸注離體擴增的 TIL 聯合 IL-2（第1組：720,000 IU/kg IV，每8小時至15劑；第2組：200萬IU SC，持續14天）。在TIL輸注后21天開始，給予患者靜脈注射200mg 帕博利珠單抗，隨后每3周給藥一次，持續2年，觀察其臨床療效。

結果顯示，在第1組中，1例患者在10個月內部分緩解(PR)，2名患者病情穩定(SD)，3名患者病情進展(PD)，1名患者無法評估(NE)。在第2組中，1名患者PR持續超過76個月，1名患者SD，5名患者PD。由于每組的ORR<40%，治療14名患者后停止入組。兩組患者的無進展生存期和總生存期無顯著差異。

綜上所述，該治療策略在低劑量和高劑量IL-2之間無顯著差異，提示低劑量IL-2作為替代方案的潛力。

完全緩解率33%，客觀響應率50%！新型TIL療法OBX-115小試牛刀！

在2024年AACR大會上，來自美國安德森癌癥治療中心的研究人員公布了新型TIL療法——OBX-115的1期臨床試驗結果。截止到報告時間，共納入6例晚期轉移性黑色素瘤患者，將其分為兩組，一組接受30億細胞回輸配合125mg乙酰唑胺，另一組接受100億細胞回輸配合125mg乙酰唑胺。所有患者均采用過多線治療且出現免疫耐受，平均治療線數2.5，經過11-51周（中位數20周）的治療后隨訪，2名患者完全緩解（CR），1名患者部分緩解（PR），2名患者情況穩定（SD）。所有患者均仍在世，6個月無進展生存期達到了67%！

值得一提的是，OBX-115是首款無需配合白介素2使用的TIL療法，因而也避免了使用白介素2所產生的毒性。

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TCR-T療法

CAR-T 和 TCR-T 都屬于經基因工程技術改造的T細胞療法，與CAR-T相比，TCR-T療法能夠識別腫瘤內外多種抗原靶點，可廣泛用于治療包括實體瘤在內的多種惡性腫瘤細胞，因此被寄予厚望。

乙型肝炎病毒相關肝細胞癌

星漢德生物公司首次公布了其靶向乙肝病毒表面抗原（HBsAg）的TCR-T療法SCG101的臨床試驗中期數據，此次試驗主要是治療乙型肝炎病毒相關肝細胞癌患者。

其數據顯示，在3例 HLA-A*02:01陽性的晚期乙肝病毒相關性肝細胞癌患者中，三分之二的觀察到病灶縮小的患者的腫瘤生長得到控制。值得一提的是，這些患者曾接受過至少兩種癌癥治療。研究表明，SCG101具有顯著的抗病毒和抗腫瘤活性，疾病控制率可達66%！

這是首個靶向HBsAg細胞治療獲得臨床概念驗證，是TCR-T細胞治療在病毒相關實體瘤領域的一個重要里程碑。

乙肝病毒相關的成人肝細胞癌

FDA授予來恩生物醫藥有限公司（Lion TCR）研發的LioCyx-M004快速通道指定，這是一種T細胞受體T細胞療法，用于治療乙肝病毒相關的成人肝細胞癌(HCC)。

在接受治療的患者中沒有出現細胞因子釋放綜合征（CRS），也沒有神經毒性的跡象。疾病控制率為60%，緩解持續時間為27.7個月。患者的中位OS為33.1個月（典型案例如圖所示）。

和索拉非尼的歷史數據比較，來恩的LioCyx-M產品的中位生存期的臨床數據獲得顯著提升，翻了3倍！

該研究將是首個使用HBV特異性TCR-T細胞療法治療乙肝相關肝癌的研究。

宮頸癌、肛門癌、頭頸部腫瘤

TCR-T療法KITE-439治療HPV陽性實體瘤的臨床1期試驗的數據表明，靶向16型HPV(HPV-16)的E7蛋白的TCR療法能夠在部分HPV-16陽性癌癥患者身上實現腫瘤部分緩解。

結果顯示，在7例可評估的患者中，3例部分緩解，2例患者疾病穩定。截止數據發布時，緩解期最長可以達到9個月，獲得部分緩解的患者分別為外陰癌、口咽癌和肛門癌患者。

到目前為止，TCR-T 細胞免疫療法已在部分實體腫瘤的治療中取得了較好的療效，特別是對肝癌、黑素瘤、滑膜細胞肉瘤的治療效果很明顯，但是對食管癌和多發性骨髓瘤等其他實體瘤的療效尚有待進一步臨床驗證。

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目前正有一款研發的TCR-T療法在招募乙型肝炎病毒相關肝細胞癌患者，

未來可期！細胞免疫療法是攻克癌癥的終極武器！

根據最新統計資料顯示，相對于只接受手術、放療、化療的晚期肺癌、胃癌、肝癌等患者來說，輔助細胞免疫療法能夠讓患者延長生存期，顯著提高資料效果。

本文為無癌家園原創