眾所周知，在過去很長的一段時間，癌癥治療的“三板斧”是手術、化療和放療。最近20年不斷涌現的靶向藥物逐漸成為許多癌癥的標準治療手段。腫瘤免疫療法，則是過去幾年間闖入大眾視野的新型癌癥療法，這種療法通過發揮患者自身免疫系統來攻擊腫瘤，被稱為癌癥治療的“第五支柱”。

在免疫療法里，一種迅速崛起的方法被稱為過繼細胞免疫療法（ACT）：將抗原特異性T細胞從患者體內分離并大量擴增，然后重新輸注到患者體內。基于ACT的思路包括TILs、TCR-T和CAR-T療法，但迄今為止，在臨床研究中進展最快的當屬嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）。

雖然，CAR-T療法在實體腫瘤方面如肝癌、胃癌、胰腺癌等消化系統腫瘤中也取得了一定的療效，但是少之又少，這主要是礙于靶點選擇困難、CAR-T細胞進入腫瘤組織困難、CAR-T細胞進入腫瘤組織后容易被其他免疫抑制性的分子或細胞所阻擋無法發揮作用等。

但國內外的學者針對CAR-T進行了多種改造，不斷地發現新靶點，以用于治療多種實體腫瘤。尤其是在最近2024年5月7-11日召開的第27屆美國基因與細胞治療學會（ASGCT）年會上，我國斯丹賽研發人員以口頭報告的形式展示的GCC19CART美國臨床試驗CARAPIA-1的最新進展。

客觀緩解率50%，優于標準療法！斯丹賽實體瘤CAR-T直擊結直腸癌

GCC19CART是以GCC為靶點，斯丹賽基于自主研發的CoupledCAR?平臺技術專門設計開發的、用于靶向治療晚期結直腸癌的一款自體CAR-T產品。

早在2022年4月19日，上海斯丹賽生物就宣布，其開發的實體瘤CAR-T產品GCC19CART被美國食品和藥物管理局（FDA）授予快速通道資格。不得不說，這項殊榮讓CAT-T療法在攻克實體瘤的道路上邁出了堅實的一步。

美國臨床研究醫生Bridget Keenan博士在2024年AACR大會后發表推特評論，稱贊GCC19CART是“絕望疾病的希望之光”。

▲截自Bridget Keenan博士推特評論

GCC19CART專門靶向并清除表達結直腸癌腫瘤標記物GCC的癌細胞。公開資料顯示，靶向鳥苷酸環化酶C（guanylyl cyclase C，GCC/GUCY2C）屬于受體鳥苷酸環化酶家族中的一員，是鳥苷酸、尿鳥苷酸和大腸桿菌腸毒素的受體，在胃腸道的液體和離子穩態中起關鍵作用。大約80%的結直腸癌患者腫瘤中GCC表達陽性。GCC在正常組織中的表達僅限于腸道內腔上皮細胞頂端，不在其他組織器官中表達，近年來研究發現，GCC在原發性結直腸癌細胞中穩定表達，而在轉移性結直腸癌細胞中異常高表達，被認為是轉移性結直腸癌的特異性標志分子之一。

據無癌家園小編獲悉，在此次會議上，斯丹賽將會重點介紹來自中國5家臨床中心2個劑量爬坡試驗組21例患者的數據，驗證了GCC19CART產品的安全性和初步療效。其中13例患者以1級劑量(1x106cells/kg)入組，8例患者以2級劑量(2x106cells/kg)入組。

根據實體腫瘤療效評價標準（RECIST1.1），兩種劑量水平的總體客觀緩解率(ORR)為28.6%(6/21），即21例受試者中有6例通過治療后觀察到腫瘤體積縮減達到30%；1級劑量組客觀緩解率(ORR)為15.4%(2/13)，2級劑量組客觀緩解率為50%(4/8)。中劑量組的中位隨訪時間（mOS）已經超過24個月，明顯優于FDA批準的標準療法的三線藥物（mOS僅為6-8個月）。

▲截自ESMO Congress 2023

1級劑量組CRC-03-08患者的治療情況

2022年8月GCC19CART在美國啟動Ⅰ期臨床試驗，截至2023年11月1日（數據截止日期），劑量水平1已完成入組，共有4例患者接受回輸治療并完成評估。影像學結果由獨立的美國第三方影像學評估機構進行評估，按照RECIST1.1標準，獨立審查的ORR為50%（2/4）[臨床療效大大優于美國FDA 批準的三線標準療法（ORR僅為1%~1.6%）]，2名患者表現出部分緩解（PR）。基于臨床醫生的評估，劑量水平1的中位無進展生存期（PFS）為3.8個月；劑量水平2正在進行中。

該項研究的初步結果顯示，GCC19CART在復發/難治性轉移性結直腸癌患者中顯示出與劑量相關的良好的臨床初步療效以及可控的安全性。

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臨床獲益率高達71.4%，CT041挑戰胃癌、胰腺癌效果驚艷！

CT041作為首個針對 Claudin18.2的CAR-T細胞首次亮相于2019年的ASCO年會上，靶向claudin18.2 CAR T細胞治療的12例轉移性腺癌（胃癌7例、胰腺癌5例）患者，均未發生嚴重不良事件、治療相關死亡或嚴重神經毒性。

11例評估對象中：1例（胃腺癌）完全緩解；3例（胃腺癌2例、胰腺腺癌1例）部分緩解；5例病情穩定；2例病情進展；總客觀緩解率為33.3%。

在2024年1月19日召開的2024年美國臨床腫瘤學會年會胃腸腫瘤研討會（ASCO GI）上，科濟藥業展示了一篇靶向Claudin18.2自體CAR-T細胞療法CT041（satri-cel）的臨床研究，該文章主要報告了在美國進行的用于治療胃癌/食管胃結合部腺癌（GC/GEJ）或胰腺癌（PC）的ELIMYN18.2 1b期臨床試驗劑量爬坡階段（隊列A）的結果。

圖源來自prnewswire官網

此次單臂、開放標簽的1b/2期研究主要評估了CT041在治療Claudin18.2陽性的晚期胃癌/食管胃結合部腺癌（GC/GEJ，至少二線治療后疾病進展或不耐受）或胰腺癌（PC，至少一線治療后疾病進展或不耐受）患者的安全性和有效性。

19例患者（GC/GEJ患者9例，PC患者12例）接受了250~600×106個細胞的CT041治療：劑量1：250-300×106（n=6），劑量2：375-400×106（n=6），劑量3：600×106（n=7）。

所有患者均接受過系統治療，其中6名GC/GEJ患者（85.7%）和7名PC患者（58.3%）接受過≥ 3線系統治療。所有患者的中位轉移器官數為2個，至少接受過一次輸注。臨床獲益率包括完全緩解[CR]、部份緩解[PR]和疾病穩定[SD]≥180天。

截至到2023年9月15日，中位隨訪時間為8.9個月。在所有劑量組中，胃癌/食管胃結合部腺癌患者的確認客觀緩解率（ORR）為42.9%（3/7）；臨床獲益率（CBR）為57.1%（4/7）；中位無進展生存期（mPFS）和中位緩解持續時間（mDOR）分別為5.7個月和6.9個月。此外，胃癌/食管胃結合部腺癌或胰腺癌患者的中位總生存期（mOS）為8.9個月。

在劑量水平3（DL3）中，有1例胃癌/食管胃結合部腺癌患者達到完全緩解（CR）。胃癌/食管胃結合部腺癌或胰腺癌患者的CBR為71.4%（5/7），中位OS為12.9個月。

綜上所示，CT041是首個自體Claudin18.2 CAR-T細胞療法，其安全性令人鼓舞。在既往經多重治療的Claudin18.2陽性晚期GC/GEJ和PC患者中顯示出有前景的初步療效。

病灶完全消失超3年，疾病控制率81.3%，CAR-T治療腎癌卓有成效

在2024年AACR會議上，來自美國MD安德森癌癥中心的Samer A. Srour博士公布了一項新型CAR-T療法的臨床最新數據。有研究表明，利用CRISPR/Cas9技術可以優化CAR的結構，包括調整抗原識別區域，以提高CAR-T細胞對腫瘤細胞的識別和攻擊能力。

CTX130是一款同種異體CRISPR-Cas9 CAR-T細胞，其靶點是CD70，此次研究公布的是CTX130治療腎透明細胞癌（ccRCC）患者的1期持久反應和穩定性。

CD70 是一種與 CD27 相互作用以控制 T 細胞活化的配體，它在活化的淋巴細胞、自然殺傷細胞和成熟樹突細胞上瞬時表達。在腎癌中，異常 CD70 在超過 80% 的患者中高度表達。這使得它成為探索腎癌的理想靶點。

共納入16例既往接受過至少一種檢查點抑制劑（CPI）和酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療后進展的晚期ccRCC患者，均給予劑量遞增治療。所有患者入組時均為IV期，先前接受治療中位數為3次，CAR-T細胞的劑量范圍：從3×107-9×108，未發生劑量限制性毒性。

數據截至2023年10月9日，1 例接受3×107CAR T細胞第一劑量水平治療的患者(6.3%) 達到了完全緩解，第3個月并維持在36個月。值得注意的是，完全緩解者的基線 CD70 表達水平為 100%。

此外，12例（75.0%）患者達到疾病穩定 (SD)，其中 1 例患者維持疾病穩定超過 12 個月，所有患者疾病控制率為81.3%，中位無進展生存期（PFS）為2.9個月，中位總生存期（OS）為20.5個月。

研究數據表明，COBALT-RCC研究的最新結果證實了CTX130令人鼓舞的抗腫瘤活性和卓越的安全性。

雖然國內的CAR-T療法獲批的有5款，但CAR-T療法的價格普遍在百萬級別，合源生物的納基奧侖賽注射液被曝價格降至百萬元以下，為99.9萬元。國內首款獲批的CAR-T療法是復星凱特的阿基侖賽注射液，其價格約120萬元。由此對比來看，科濟藥業的價格并未進一步降低，依然在百萬元以上。昂貴的費用讓許多腫瘤患者望而卻步，因此篩選臨床試驗成為獲取治療的一種積極方式。此外，有經濟條件、且身體條件及疾病進展情況均符合CAR-T療法的患者也可以采用此法治療。

中國CAR-T細胞臨床試驗進入井噴時代，或彎道超車！

根據國家藥審中心及企業公告梳理，人民日報健康客戶端的記者發現，目前國內在研的CAR-T產品超過25款，其中包括傳奇生物、科濟生物、藥明巨諾、森朗生物、馴鹿醫療、西比曼生物、信達生物等。這些公司在布局新一代CAR-T以及異體CAR-T技術，初步數據優異，有望獲得全球市場。

2021年我國迎來了細胞免疫治療的元年，作為先鋒的CAR-T療法，是未來發展方向之一。CAR-T療法主要在于改造T細胞來使其識別腫瘤細胞的特殊靶點，理論上，可以有無數種針對不同靶點的CAR-T療法，這意味著蘊含著無限可能。

希望不久的將來，能夠在國內外醫學科研工作者的努力下，降低細胞療法毒副作用，降低價格，突破實體瘤的瓶頸，讓越來越多的晚期癌癥患者獲益！

本文為無癌家園原創