2023 年諾貝爾生理學或醫學獎授予 mRNA 研究的兩名科學家，卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）和德魯·魏斯曼（Drew Weissman）：

因為三年疫情，mRNA疫苗名聲大噪。

但卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）和德魯·魏斯曼（Drew Weissman）在mRNA疫苗領域的決定性貢獻，已經有了18年之久。

而卡塔林·卡里科，更是在這個領域的耕耘更是接近50年之久。

她的研究之路，一開始充滿坎坷和荊棘。

20世紀七八十年代，DNA克隆技術飛速發展，成為前沿熱門領域。但卡塔林·卡里科卻在1978年以研究生的身份，進入相對偏門的mRNAl領域。

站在那個年代的角度來說的話，卡塔林·卡里科可以說是，掉進了天坑專業。

1982年，她獲得匈牙利塞格德大學生物化學博士學位，但到了1985年，博士后期間，實驗室便失去了資助，導致她的研究工作進行不下去了。

可謂是一畢業就失業。

她不得不和丈夫帶著兩歲的女兒，離開匈牙利前往美國。

其女兒正是賽艇名將蘇珊·弗朗西亞，后來兩次獲得賽艇奧運冠軍。

由于匈牙利限制只能攜帶100英鎊，一家三口面對巨大的生活壓力，甚至不惜賣車，在黑市上買了900英鎊，用泰迪熊偷運到了美國。

1985年~1988年，卡塔林·卡里科在費城天普大學擔任研究員，她的工作研究的是dsRNA在艾滋病等疾病方面的治療。

這段時間的研究工作，讓卡塔林·卡里科對mRNA與疾病的關系，有了更深入的思考。

1989年，卡塔林·卡里科進入賓夕法尼亞大學醫學院，以助理研究員的身份，參與到了心臟病專家埃利奧特·巴納森（Elliot Barnathan）的實驗室工作中。

2022年，卡塔林·卡里和埃利奧特·巴納森（右一）

這一次，她再次回到了自己的mRNA領域。

埃利奧特·巴納森實驗團隊通過體外合成mRNA，再引入細胞，嘗試合成新的蛋白質。

作為轉錄自信使核糖核酸，mRNA可以攜帶生物體的所有遺傳信息。

雖然從事后諸葛亮的角度來看，只要解決了相應技術問題，mRNA進入細胞，自然是能合成新蛋白質的。

然而在那個年代，這條路的技術是被堵死的，不僅團隊的研究方向還遭到了人們的嘲笑。甚至卡塔林·卡里科還因英語說得不夠標準，而遭到歧視，被視為“二等公民”。

不過卡塔林·卡里科和埃利奧特·巴納森很快便有了突破。

他們把受體蛋白對應的mRNA注射進入細胞，然后再把能與受體蛋白結合的分子添加反射性標記。如果細胞合成物中能夠檢測到放射性標記，那就說明，注射進入細胞的mRNA能夠生成相應的蛋白質。

最后，他們成功了。

這讓卡塔林·卡里科十分興奮，她甚至有一種，自己是【創造生命的神】的感覺。

然而，埃利奧特·巴納森并沒有看好這一份研究。

由于mRNA領域實在沒有錢途，1990年，他離開研究室，加入了生物技術公司。

多年以后，埃利奧特·巴納森遺憾的表示，誰也想不到，后來mRNA領域會成為資本熱捧的對象。

埃利奧特·巴納森的離開，卻苦了卡塔林·卡里科。

她不得不在這一年，開始自己申請研究經費。

或許是因為埃利奧特·巴納森的離開，讓賓夕法尼亞大學對mRNA領域更加輕視，又或者因為卡塔林·卡里科只有助理研究員的身份（甚至沒有晉升通道），她mRNA相關科研項目的經費申請屢屢被拒。

甚至到了1995年，她都沒有申請到科研經費。

再加上，她這個期間研究的主要方向，通過mRNA技術合成血管擴張分子也以失敗告終。賓夕法尼亞大學醫學院決定將她掃地出門。

然而雪上加霜的，這個時候的她被檢測出患了癌癥，而丈夫更是遠在萬里，因為簽證問題困在了匈牙利。

卡塔林·卡里科的研究生涯，迎來了真正的至暗時刻。

為了留在賓夕法尼亞大學醫學院，她不得不提出降職降薪的要求。

1997年，卡塔林·卡里科與賓夕法尼亞大學醫學院新教員德魯·魏斯曼（Drew Weissman）相遇。

這個相遇，讓他們兩人的研究生涯，都打開了光明之門。

卡塔林·卡里科有技術，德魯·魏斯曼有想法和研究資源，二人一拍即合，組成研究室，開始了對mRNA技術的全力開發。

擺在他們面前的最大難題是：

他們發現，外來的mRNA進入人體，會激活細胞里的Toll樣受體（Toll-likereceptors, TLR）[1]，從而遭到免疫系統的攻擊，引起炎癥反應，最終導致受體蛋白合成失效。

所以，需要一招“瞞天過海”，來解決免疫攻擊問題。

卡塔林·卡里科通過以前的研究，猜測是尿嘧啶（U）激活了Toll樣受體。

因此后續的研究，他們修改了外來RNA基因序列中的單個堿基，通過了假尿苷酸取代了尿嘧啶。

果然，修飾后的mRNA，注射進入身體內，真的躲過了免疫系統的攻擊，不再引起炎癥反應[2]。

終于，他們取得了mRNA疫苗/藥物的關鍵性成果。

或許因為當年對mRNA的普遍性不重視，這篇諾貝爾級別的論文，卻遭到了《Nature》的拒稿。

當然，要讓藥物/疫苗發揮效果，還需要解決運載問題。

這也是小分子疫苗/藥物領域，需要解決的重要問題。不少理論可行的藥物最終臨床折戟，便是因為無法解決運載問題。

mRNA分子進入人體，是會被酶剪切然后代謝掉的。

因此要讓mRNA藥物或者疫苗最終可行，所以還需要一招“藏形匿影”，來保全自身。

目前mRNA疫苗，是通過納米脂質體（LNP）來運載的。

這個技術可以追溯到1978年，利用脂質體包裹mRNA，運載進入動物或者人體內[3]。

巧合的是，這正式卡塔林·卡里科進入mRNA領域的這一年。

之所以要用脂質體包裹，是因為核酸是負電荷的，正電荷的脂質包裹，不僅能起到保護作用，還有助于mRNA穩定。

但早些年發現的脂質，包封效果差，所以很難起到很好的臨床效果。

2005年，也正是卡塔林·卡里科和德魯·魏斯曼發表關鍵性論文的這一年，新成立的Arbutus公司發明了納米脂質體。

通過四類脂質配比，包裹遞送mRNA，取得了很好的運載保護效果。

也就是說，2005年前后，mRNA疫苗/藥物已經有了實現的基礎。

也是從這個時間開始，mRNA領域開始了各種技術和專利之爭。

2013年，Moderna與阿斯利康開發一個血管內皮生長因子mRNA[4]，這個方向和卡塔林·卡里科曾經失敗的方向很接近，再加上賓夕法尼亞大學醫學院不再續聘，卡塔林·卡里科加入了BioNTech，出任高級副總裁。

在這之后，卡塔林·卡里科繼續發表了不少和mRNA藥物/疫苗相關的重磅論文，并參與了包括新冠病毒在內的各種病毒mRNA疫苗的研究工作[5][6][7][8]。

同時，全球范圍內，mRNA疫苗迎來爆發，陸續開發了HIV、寨卡病毒、狂犬病毒、流感、埃博拉、瘧原蟲、呼吸道合包病毒等mRNA疫苗。并因新冠mRNA疫苗的成功，而到達了巔峰。

卡塔林·卡里科的人生也徹底完成了逆襲。

參考

1. ^Karikó K, Ni H, Capodici J, et al. mRNA is an endogenous ligand for Toll-like receptor 3[J]. Journal of Biological Chemistry, 2004, 279(13): 12542-12550.
2. ^Karikó K, Buckstein M, Ni H, et al. Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors: the impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA[J]. Immunity, 2005, 23(2): 165-175.
3. ^Dimitriadis G J. Translation of rabbit globin mRNA introduced by liposomes into mouse lymphocytes[J]. Nature, 1978, 274(5674): 923-924.
4. ^Zangi L, Lui K O, Von Gise A, et al. Modified mRNA directs the fate of heart progenitor cells and induces vascular regeneration after myocardial infarction[J]. Nature biotechnology, 2013, 31(10): 898-907.
5. ^Sahin U, Karikó K, Türeci ?. mRNA-based therapeutics—develo** a new class of drugs[J]. Nature reviews Drug discovery, 2014, 13(10): 759-780.
6. ^Pardi N, Tuyishime S, Muramatsu H, et al. Expression kinetics of nucleoside-modified mRNA delivered in lipid nanoparticles to mice by various routes[J]. Journal of Controlled Release, 2015, 217: 345-351.
7. ^Pardi N, Hogan M J, Pelc R S, et al. Zika virus protection by a single low-dose nucleoside-modified mRNA vaccination[J]. Nature, 2017, 543(7644): 248-251.
8. ^Sahin U, Muik A, Derhovanessian E, et al. COVID-19 vaccine BNT162b1 elicits human antibody and TH1 T cell responses[J]. Nature, 2020, 586(7830): 594-599.