5月25日，由世界中醫藥學會聯合會主辦，世界中聯中藥上市后再評價專業委員會承辦的“2022中醫藥真實世界研究高級別研討會”在線上隆重召開。

會議開幕式由中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所支英杰處長主持，參加的專家有世界中聯中藥上市后再評價專業委員會執行會長兼秘書長謝雁鳴首席研究員、中國循證醫學中心主任孫鑫教授、天津中醫藥大學中醫藥研究院院長張俊華教授、天津中醫藥大學第一附屬醫院GCP中心主任胡思源教授、上海中醫藥大學交叉科學研究院藥品評價中心主任鄭青山教授、首都醫科大學附屬北京友誼醫院心血管主任黃榕翀教授、中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所王連心研究員、王志飛研究員、黎元元研究員等專家以及來自全國各地幾百余家單位的臨床醫師、臨床藥師、科研人員和企業家600多人出席了大會。本次會議由謝雁鳴首席研究員、孫鑫教授，張俊華教授作為共同主席。

一、真實世界研究的歷史沿革及發展現狀

岐黃學者、執行會長兼秘書長謝雁鳴首席研究員全面梳理了真實世界研究的歷史沿革及發展現狀，真實世界開始于1954年由脊髓灰質炎疫苗現場觀察性試驗，2008年美國FDA啟動了哨點計劃；2009年美國復蘇與再投資法案對實效比較研究（CER）起到了巨大推動作用，真實世界研究（RWS）得以更廣泛的應用；2016年12月美國通過《21世紀治愈法案》，鼓勵美國FDA開展研究并使用真實世界證據支持藥物和其它醫療產品的監管決策，加快醫藥產品開發。2017-2019年FDA先后發布了《使用真實世界證據支持醫療器械監管決策》《臨床研究中使用電子健康檔案數據指南》《真實世界證據計劃的框架》和《使用真實世界數據和真實世界證據向FDA遞交藥物和生物制品資料》。歐盟藥品管理局（EMA）于2013年參與的GetReal Initiative項目，致力于開發出收集與綜合RWE的新方法，以便更早地用于藥品研發和醫療保健決策過程中；EMA于2014年啟動了適應性許可試點項目，探索利用真實世界數據包括觀察性研究數據等用于監管決策的可行性；2017年藥品局總部（HMA）與EMA聯合成立大數據工作組，日本藥品和醫療器械管理局（PMDA）在國際人用藥品注冊技術要求協調會（ICH）層面提出更高效利用真實世界數據開展上市后藥物流行病學研究的技術要求新議題。大數據的發展激發了國內真實世界研究的興起和發展，2010年謝雁鳴首席研究員發表了國內中醫藥界第一篇有關中醫藥真實世界研究的新理念的學術論文，2013年歐亞科學院院士劉保延首席研究員發表了真實世界研究的范式疑問，奠定了其發展框架；2016年人民衛生出版社出版了謝雁鳴首席研究員、王志飛研究員主編的我國第一部《中醫藥大數據與真實世界》，至今，全球使用真實世界數據對醫療產品進行安全性評價已經積累了豐富的實踐經驗，我國系統性開展使用真實世界證據支持藥物監管決策的工作正蓬勃發展，吳一龍教授發表了真實世界研究指南，之后，學術界開展了蓬蓬勃勃的真實世界的研究。

二、主題報告針對目前研究熱點

會上，孫鑫教授提出：在藥物研發和監管領域如何利用真實世界證據（RWE）評價藥物的有效性和安全性，已成為全球相關監管機構、制藥工業界和學術界共同關注且具有挑戰性的問題。一是需要從概念上厘清真實世界證據的定義、范疇和內涵。二是真實世界數據（RWD）是否適用于回答臨床所關注的科學問題，所生成的真實世界證據能否或如何起到充分的支撐作用，涉及諸多亟待商榷和解決的問題。三是利用真實世界數據的方法學有待規范。四是真實世界證據的適用范圍有待明確。

針對以上熱點問題及《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）》等文件指示，展開積極討論。孫鑫教授分析了“真實世界證據的應用與決策轉化”，提出從藥品監管、醫保準入和臨床使用者三個角度，真實世界證據應用范圍包括：（1）為新藥注冊上市提供有效性和安全性的證據；（2）為已上市藥物的說明書變更提供證據，包括以下幾種情形，增加或者修改適應癥、改變劑量或者給藥方案或者用藥途徑、增加新的適用人群、添加實效比較研究的結果、增加安全性信息以及說明書的其它修改；（3）為藥物上市后要求或再評價提供證據，如利用真實世界數據對藥物在真實醫療實踐中的效果、安全性、使用情況，以及經濟學效益等方面進行更全面的評估，并不斷根據真實世界證據做出決策調整；（4）名老中醫經驗方、中藥醫療機構制劑的人用經驗總結與臨床研發，在處方固定、生產工藝路線基本成型的基礎上，可嘗試將真實世界研究與隨機臨床試驗相結合，探索臨床研發的新路徑；（5）真實世界證據用于監管決策的其它應用，例如精準定位目標人群等。（6）對于臨床使用者，可以輔助進行個體化治療及精準治療和預防。

張俊華教授主要介紹了“中醫藥真實世界研究的應用場景”，真實世界研究是指針對預設的臨床問題，在真實世界環境下收集真實世界數據或基于這些數據衍生的匯總數據，通過分析，獲得藥物的使用情況及潛在獲益-風險的臨床證據（真實世界證據）的研究過程。所產生的真實世界證據既可用于支持藥物研發與監管決策，也可用于其它科學目的。真實世界研究的類型大致分為非干預性（觀察性）研究和干預性研究。前者包括不施予任何干預措施的回顧性和前瞻性觀察性研究，后者是主動施予某些干預措施，如實用臨床試驗（PCT）等。

胡思源教授圍繞“人用經驗證據支持兒童中藥新藥注冊及說明書變更”這一主題，指明人用經驗主要來源于真實世界研究，也可來源于既往的RCT或者來源于文獻。人用經驗可以作為探索性證據，支持下一階段探索性研究，或確證性研究的開展。鄭青山教授分享了“基于模型的真實世界數據分析-原理與案例”，真實世界數據滿足適用性的真實世界數據才有可能產生真實世界證據。而真實世界數據的適用性主要通過數據相關性和可靠性進行評估。真實世界數據是否與所關注的臨床問題密切相關，其重要因素主要包括：患者人口學和臨床特征、臨床結局定義是否準確，是否有足夠的樣本量等。真實世界數據的可靠性主要從數據的完整性、準確性、透明性和質量保證方面進行評價。

黃榕翀教授分享了“心血管病真實世界研究實證”，提出評價真實世界證據應依從兩個主要原則：真實世界證據是否可以支持需要回答的臨床問題；已有的真實世界數據是否可以通過科學的研究設計、嚴謹的組織實施及合理的統計分析得到所需的真實世界證據。尤其是如何從真實世界數據到真實世界證據，應考慮以下幾點：①研究環境和數據采集接近真實世界；②合適的對照；③更全面的效果評價；④有效的偏倚控制，如隨機化的使用，測量和評價方法的統一等；⑤恰當的統計分析，如因果推斷方法的正確使用、合理的缺失數據處理、充分的敏感性分析等；⑥證據的透明度和再現性；⑦合理的結果解釋；⑧各相關方達成共識。

研討會上，各位專家深入分析真實世界研究當前存在的問題，探討真實世界研究重點、難點和突破點。針對可能的突破點，大會專家從真實世界數據分析、真實世界研究方案、真實世界研究的應用場景、真實世界證據的應用轉化以及人用經驗證據，5個角度深入探討真實世界研究。針對可能的落腳點。

謝雁鳴首席研究員強調了“真實世界證據到底能給我們帶來什么？”包括如下內容：（1）有效性評價服務，為明確臨床定位，可開展前瞻性臨床研究，產生高質量有效性臨床證據。例如：實用型RCT、登記注冊研究、臨床定位研究、隨機雙盲試驗等。（2）安全性評價服務，安全性主動監測與多種來源的安全性數據分析相結合，明確品種ADR發生率、類型、表現、影響因素、產生高質量安全性臨床證據，開展風險預警研究，建立風險防控體系。例如：大樣本醫院集中監測、重要臟器損傷等。（3）HIS真實世界服務，基于電子病例，完成品種的臨床應用分析、有效性分析、疑似過敏反應分析、對肝腎功能影響分析等。為前瞻性研究設計奠定基礎。例如：適應癥分析、用藥分析、有效性、安全性、經濟性分析等。（4）標準、共識服務，基于前期研究基礎，完成證據整合，產出標準或共識。（5）綜合評價服務，進行“6+1”維度臨床證據和綜合價值評估，彰顯中成藥品種優勢和特點，明確臨床治療定位，為國家醫藥管理部門決策提供參考（6）修改說明書安全性信息服務，完善說明書，明確安全信息。（7）經濟學評價服務，開展品種臨床治療的成本-效果、成本-效用、成本效益和最小成本分析，明確品種的經濟學優勢。另外，中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所王連心研究員、王志飛研究員、黎元元研究員通過中成藥的有效性和安全性等方面探討真實世界研究方法的應用，以期構建真實世界研究理念為指導的符合中醫藥特點、彰顯中醫藥優勢的臨床評價體系。

三、博士青年論壇關注新方法

本次大會，青年博士團隊從幾個方面分享了個人對于真實世界研究的思考，包括“真實世界數據適用性評價”“使用隊列和常規收集數據的方法開展隨機對照研究的現狀與思考”、“如何利用真實世界數據評估中成藥獲益-風險”、“母方案設計用于中成藥真實世界療效評價”，“真實世界中成藥藥物經濟學評價的思考和實踐”。

四、圍繞關心的問題研討

會上，代表們圍繞：“真實世界研究，關鍵是數據質量，真實世界數據進行治理及其關鍵環節？”、“做了隨機化還是真實世界研究嗎？安全性評價的證據等級怎么分？”、“兒童中藥品種說明書的變更，人用經驗證據不能直接支持品種注冊的原因主要考慮的因素有哪幾方面？”、“兒童中藥品種注冊和說明書變更參考的相關法規文件，是否有關于兒童用藥指導的文件？”、“評估數據相關性提到是否有足夠的樣本量， “足夠樣本量”如何界定？”、“模型用在什么樣的研究類型的真實世界數據分析？預測療效？預測安全性？”、“真實世界證據如何能進一步提高藥品的價值？”、“用HIS數據做回顧性研究如何判定安全性？”“中成藥醫院安全性集中監測技術關鍵是什么？”、“成本效果分析中，選擇2～3指標是否能同時進行經濟學分析？”、“中成藥品種說明書只有證候怎么做母方案設計？”、“使用隊列和常規收集數據的方法開展隨機對照研究該如何控制混雜和失訪？如何充分識別影響結果的混雜因素？”、“如何利用真實世界數據評估中成藥獲益-風險？”“模擬目標試驗，怎么設定目標？”、“ 收集多中心真實世界研究的數據都存在哪些困難？怎樣選擇“合適的對照”？依據或者原則是什么？”等問題進行激烈研討。

五、價值提升

本次會議充分發揮了學術團體在行業中的凝聚及引領作用，發揮專家的群體智慧，貫徹落實《“十四五”中醫藥發展規劃》為優化中藥臨床證據體系，建立中醫藥理論、人用經驗和臨床試驗“三結合”的中藥注冊審評證據體系和探索建立中藥真實世界研究證據體系貢獻良策。同時，引導青年后備人才對學術熱點進行深度思考，深化其對領域問題的認知，逐漸成長為領域的新生力量乃至中堅力量，為行業發展奠定了堅實基礎。